Torsionator：简化二面角参数化与构象搜索的工具

《Journal of Chemical Theory and Computation》：Torsionator: Dihedral Parameterization and Conformer Search Made Easy

　　

基于量子力学（QM）数据训练的神经网络势（NNPs）能够在远快于QM计算的同时提供接近QM级别的精度。在本工作中，研究人员介绍了一款新软件工具Torsionator，目前支持MACE、OBIWAN和UMA三种NNPs用于小分子的能量最小化。Torsionator能够分析所选的构象集合以参数化二面角，这些二面角参数随后可用于分子力学计算与模拟。研究人员通过对两种代表性抗病毒化合物——法匹拉韦脱氟类似物T1105和艾米韦林——进行二面角扫描与参数化来展示Torsionator的功能。为全面评估其稳健性与普适性，研究人员使用MACE在TorsionNet500数据集（包含500个化学多样的小分子及其参考QM扭转能剖面）上对Torsionator进行了基准测试。结果表明，Torsionator是一种实用、高效且可扩展的二面角参数化软件工具，能够常规性地集成到分子模拟工作流中。

Torsionator：二面角参数化与构象搜索的自动化工具——论文解读

**1. 研究背景与问题**

近年来，人工神经网络（ANN）被越来越多地用于构建神经网络势（NNP），这类势函数能够以远低于量子力学（QM）计算的计算成本，提供接近密度泛函理论（DFT）级别的精度。多种基于神经网络的QM势能面拟合方法已被开发，如Behler-Parrinello网络、Deep Tensor Neural Network、ANI、OBIWAN、SchNet、PhysNet、MACE、AIMNet2和UMA等。NNPs本质上是以原子位置和化学物种为输入的非线性回归器，通过具有旋转、平移和置换不变性的描述符或对称函数编码输入，部分架构（如MACE）还引入了等变性约束。

在分子力学和原子尺度分子动力学模拟中，力场参数至关重要，尤其是在药物发现领域，小分子化合物的构象偏好和能量的准确预测可显著影响其与靶点的结合模式和亲和力估计。在力场的各个组成部分中，二面角（扭转）项尤为敏感，因为它控制着分子柔性和构象态的相对布居。分子力学中扭转能项的一般形式为V(φ)=Σ_n∈SK_n[1+cos(nφ?δ_n)]，其中K_n为力常数（傅里叶系数），n为属于集合S的整数周期，δ_n为相位偏移，φ为二面角。不充分或调校不良的二面角参数会导致能量势垒不准确、构象分布错误，以及自由能等关键分子性质的错误预测。这一问题在药物分子中尤为突出，因为这类分子常含有柔性骨架和标准力场中未能充分表示的扭转基序。

为改善力场中二面角能量的描述，研究者曾尝试增加原子类型定义以专门化扭转项。为在限制原子类型的同时提供对有机化学空间的广泛覆盖，通用琥珀力场（GAFF）采用启发式规则基于原子相似性从已知参数推导新参数。另一种策略是对所研究分子的扭转项进行专门的重新参数化，即用高精度理论（通常为DFT或MP2）进行扭转扫描，然后拟合分子力学傅里叶系数以再现高精度能量剖面，OpenFF BespokeFit已将该方法自动化。为降低参考扭转能剖面的计算成本，使用NNPs成为可行方案——ANI家族的NNPs已被证明在药物相关扭转剖面上优于经典力场，并已用于开发Parameterize和ParametrizANI等工具。近年出现的Espaloma和Grappa等端到端框架则直接用神经网络从分子结构分配包括扭转项在内的所有参数，形成了一条不同于传统两步法的新路线。

**2. 研究内容与结论**

针对上述问题，研究人员开发了Torsionator这款利用NNPs对小分子有机化合物进行二面角扫描的软件工具，提供了一个集成工作流，包括结构优化、扭转能量扫描、用于扫描的合适构象选择、分子力学扭转参数推导以及小分子构象分析。Torsionator是开源软件，目前针对Amber力场定制，具备多构象扫描（MCS）程序，通过多个构象扫描的下包络构建扭转剖面，显著缓解了单构象方法中典型的位阻冲突和扫描迟滞伪影。该工具以多种常见格式的分子结构为输入，输出Amber兼容的frcmod文件，通过原子模拟环境（ASE）API与NNPs交互，支持MACE、OBIWAN和UMA等多种NNPs。

研究结论表明，Torsionator是一种实用、高效且可扩展的二面角参数化工具：在T1105案例中，NNP（MACE、OBIWAN、UMA）生成的扭转能剖面与DFT参考高度一致，且计算时间从DFT的约1小时大幅缩短至几分钟；利用这些剖面重新参数化GAFF2的扭转项后，纠正了GAFF2对旋转势垒的高估。在emivirine案例中，BCS和MCS模式有效解决了多位阻扫描中的能量尖峰和不连续问题，MCS模式生成的平滑剖面适用于参数拟合。在TorsionNet500数据集的500个药物样片段上，MCS流程展现出稳健性，重新参数化的GAFF2在83%的扭转扫描中相对原始GAFF2降低了相对于DFT的RMSE。此外，构象分析结果显示OBIWAN和MACE的相对构象能预测与DFT的平局绝对误差约为0.5 kcal/mol，优化的几何RMSD低于1 ?，表明Torsionator可有效用于小分子构象景观的探索。

**3. 关键技术方法**

Torsionator在技术实现上采用了若干关键方法。第一，通过ASE库集成MACE、UMA、OBIWAN三种NNP计算器，其中OBIWAN的自定义ASE计算器为本文开发，负责能量和力的计算及单位转换。第二，使用RDKit工具包识别所有可旋转键，并利用距离几何ETKDG算法生成构象集合，结合RMSD阈值去冗余。第三，通过监测旋转过程中左右片段原子对距离与范德华半径之和的关系进行位阻冲突检测，并采用Lennard-Jones相互作用能的最小-最大准则在BCS模式中选择位阻最小的构象。第四，在MCS模式下，对所有构象执行弛豫扫描并在每个采样角度保留最低能量结构，合并形成下包络扭转剖面。第五，使用AmberTools中的mdgx程序对GAFF2扭转项的傅里叶级数系数进行最小二乘拟合，并将正则化强度hrst作为模型选择超参数，通过扫描不同hrst值选取最小化RMSE的参数集。第六，使用cpptraj将扫描几何转换为NetCDF轨迹文件以存储和后续分析。

**4. 研究结果**

**4.1 无位阻二面角的扭转扫描与重新参数化**

以T1105分子（法匹拉韦的脱氟类似物）为测试案例，该分子含有一个可旋转键——酰胺基团相对于芳香核心的旋转决定了其与胞苷和尿苷的不同氢键模式。研究人员使用MACE、OBIWAN和UMA三种NNP在标准弛豫扫描模式下生成扭转能剖面，与DFT wB97X 6-31G(d)水平的扫描结果进行对比，发现三种NNP剖面均与DFT参考良好吻合，且计算时间从DFT的约1小时大幅缩短至几分钟。利用这些NNP剖面重新参数化GAFF2中的对应扭转项（m=0，保留原始GAFF2函数形式）后，新参数生成的扭转剖面与DFT参考更加接近，有效纠正了GAFF2对旋转势垒的高估，从而确保了构象转变模拟的准确性。

**4.2 有位阻二面角的扭转扫描与重新参数化**

以emivirine（一种含有中心芳环骨架和多种取代基的HIV逆转录酶非核苷抑制剂）为测试案例，该分子具有多个可旋转键，单二面角扫描时取代基间可能发生位阻冲突。研究人员从输入实验几何结构（PDB ID: 1RT1）出发，用Torsionator生成了40个初始构象，经RMSD过滤后得到26个不同构象。在BCS模式下，基于最小-最大Lennard-Jones准则选择位阻干扰最小的构象进行扫描，虽优于随机结构（如晶体构象），但仍可能无法解决扭转能剖面的突变问题。在MCS模式下，每个构象均被用于扫描选定的二面角，并在每个角度保留最低能量值及对应几何，从而生成平滑的扭转剖面，适合参数拟合。研究同时指出，在具有多个可旋转键的分子中扫描单个二面角时，平滑剖面与连续扫描轨迹可能无法同时实现——MCS剖面并非连续构象路径，而是从一组构象中整合信息的全局估计，属于构象引导的正则化技术。

**4.3 大规模验证**

研究人员在TorsionNet500数据集（包含500个药物样片段，参考DFT扭转剖面在B3LYP/6-31G**水平计算）上测试了MCS流程，使用MACE-NNP并采用默认设置（RMSD=0.5 ?，n_confs=20，m=6，double_rotation=true）。扫描步长设为15°以便与参考数据对比，参数拟合时使用10°步长。结果表明，大多数分子的扭转剖面与TorsionNet参考数据接近，MCS几何与DFT几何的RMSD呈右偏分布，中位数为0.24 ?，平均值为0.39 ?。重新参数化的GAFF2在83%的扭转扫描中相对原始GAFF2降低了相对于DFT参考的RMSE，其中周期性为2的力常数改进最为显著。未观察到改进的扫描对应于MACE本身与DFT参考存在偏差的片段，这说明Torsionator的性能受限于所选用NNP的精度。

**4.4 构象分析**

以emivirine为测试对象，研究人员从输入实验几何出发生成了40个构象，随后分别用OBIWAN、MACE和DFT wB97X 6-31G(d)优化全部构象及晶体结构。结果显示，OBIWAN和MACE预测的相对构象能与DFT参考的相关系数良好，平均绝对误差约为0.5 kcal/mol。DFT优化几何分别与OBIWAN和MACE优化几何之间的RMSD平均值约为0.39 ?和0.24 ?。在能量排序方面，DFT和MACE识别出同一全局最小构象，该构象不同于晶体结合构象，而OBIWAN则收敛于不同的构象，但两者能量差仅为0.38 kcal/mol。这些结果验证了Torsionator可方便地用于导航小分子构象景观。

**5. 结论**

Torsionator将构象分析、无位阻冲突扫描、多构象扫描和自动重新参数化集成到单一工作流中，使得利用NNPs进行快速二面角扫描和大规模构象空间探索成为可能，同时不牺牲化学精度。案例研究表明，通过Torsionator便捷获得的NNP扭转剖面可以拟合用于纠正通用力场的缺陷，且计算成本仅为DFT的一小部分，这使参数化任务在计算研究中更具能源可持续性。研究人员计划进一步开发Torsionator并支持更多NNPs。