一线免疫治疗后，两名转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）胰腺癌患者的长期生存

《Journal of Pancreatology》：Prolonged survival in two patients with metastatic MSI-H pancreatic cancer following first-line immunotherapy

　　

致编辑：转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）预后极差，中位总生存期（OS）不足一年[1]。尽管微卫星高度不稳定（MSI-H）或缺陷性错配修复（dMMR）肿瘤仅占约1%的病例，但这类肿瘤对标准化疗的应答较差[2]。免疫治疗已成为多种恶性肿瘤的一种有前景的治疗策略。KEYNOTE-158研究证明，靶向程序性死亡受体1（PD-1）的免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗是MSI-H/dMMR患者的有效治疗选择。然而，关于MSI-H mPDAC一线ICI治疗的证据仍然有限。在此，我们报告2例MSI-H mPDAC患者接受一线基于ICI的治疗方案，均获得了持久的部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）超过24个月。

病例1为一位76岁女性，既往有子宫内膜癌和膀胱癌病史，2022年9月出现黄疸和背痛。正电子发射断层成像（PET）和计算机断层扫描（CT）显示胰头肿块（3.3 cm×2.8 cm，SUVmax 9.9）[图1A]，伴广泛淋巴结转移，最大的位于肝门部（2.4 cm×2.1 cm，SUVmax 9.0）。原发病灶活检确诊为胰腺导管腺癌（PDAC），分期为cT2N2M1。免疫组化（IHC）显示dMMR状态，特征为mutS同源物6（MSH6）表达缺失，程序性死亡配体1（PD-L1）综合阳性评分（CPS）<1[附图1, https://links.lww.com/JP9/A128]。基线糖类抗原19-9（CA19-9）为869.1 U/mL。患者于2022年9月29日开始治疗，吉西他滨1.4 g（1000 mg/m2）每两周一次。后续肿瘤基因组检测确认MSI-H状态，治疗方案调整为吉西他滨1.4 g联合帕博利珠单抗200 mg，每三周一次，始于2022年10月19日。联合治疗1个周期后，增强CT显示胰头病灶从3.3 cm缩小至2.8 cm[图1A&B]。第四周期因十二指肠溃疡停止吉西他滨。治疗4个周期后，患者于2022年12月21日达到PR[图1B&C, F&G]。联合治疗继续4个周期，2023年3月22日患者维持PR，原发病灶缩小至1.1 cm[图1E]。随后接受3个周期的帕博利珠单抗单药治疗至2023年6月。2023年7月至10月，因颈部结核性淋巴结炎中断治疗。CT显示轻微进展后，恢复免疫化疗。由于经济原因，帕博利珠单抗被替换为国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗（160 mg），联合吉西他滨1.2 g每两周一次，共28个周期，随后进行特瑞普利单抗维持单药治疗。2025年7月，观察到轻微疾病进展（胰头病灶：2.7 cm，胰周软组织病灶：1.1 cm），随后加用仑伐替尼（8 mg或4 mg每日一次）。最后随访时间为2025年10月，患者仍处于PR状态，PFS为36个月，CA19-9水平恢复正常。唯一的显著免疫相关不良事件（irAE）为亚临床甲状腺功能减退症（2025年5月），使用左甲状腺素治疗。她保持了良好的生活质量，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0。

图1. 病例1治疗期间的影像学评估。(A) 基线PET/CT显示胰头肿块。(B–E) 连续CT图像显示治疗期间胰头病灶最大直径逐渐缩小。(F–I) 连续CT图像显示治疗期间肝门区域转移灶最大直径逐渐缩小。箭头指示靶病灶。CT：计算机断层扫描；PET：正电子发射断层成像。

病例2为一位55岁男性，患有慢性乙型肝炎，2023年5月出现腹部不适。2023年5月25日进行的PET/CT显示胰头巨大肿块，大小为4.8 cm×3.6 cm×5.3 cm，伴广泛淋巴结肿大，最大淋巴结病灶为4.6 cm×3.7 cm。活检确诊PDAC，分期为cT4N2M1。患者最初接受S-1（60 mg，每日两次）联合贝伐珠单抗（500 mg）每三周一次治疗，始于2023年6月7日。后续肿瘤基因组分析发现MSI-H，肿瘤突变负荷（TMB）高（43.3 muts/Mb），PD-L1 CPS为15。从第二个周期开始，治疗方案改为信迪利单抗200 mg联合贝伐珠单抗500 mg，每三周一次。5个周期后，患者达到PR（2023年11月），原发肿瘤在影像学上无法测量，最大转移淋巴结缩小至1.9 cm×1.3 cm[附图2, https://links.lww.com/JP9/A128]。他完成了26个周期的联合治疗至2025年5月，随后转为信迪利单抗单药治疗。最后随访时间为2025年10月，患者仍表现出持久的PR，PFS为28个月，CA19-9水平正常，ECOG PS为0，无≥2级irAE。

这2例患者出现的卓越应答背后的生物学机制值得探讨。在病例1中，未进行胚系检测；因此，不能排除Lynch综合征的可能性。遗传性dMMR是否赋予更强的肿瘤免疫原性并预测对ICI更持久的应答仍是一个开放性问题[2]。在病例2中，极高的TMB可能产生了大量新抗原库，促进了新抗原特异性T细胞克隆在体内的快速扩增。附表1（https://links.lww.com/JP9/A128）总结了以往发表的ICI在后续线治疗中用于MSI-H mPDAC的报告，为我们患者观察到的持久应答提供了背景参考。

多种因素可能影响MSI-H/dMMR PDAC中免疫治疗的疗效。共存的基因组改变，包括Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）G12D和KRAS G12V，可能调节这种应答[3]。然而，两例患者仅接受了微卫星不稳定（MSI）检测panel，由于经济限制，其KRAS状态未能确定。全面的基因组分析，如全外显子组测序，可能有助于优化后续治疗策略。除基因组学外，肿瘤微环境也起着关键作用。在病例1中，加用仑伐替尼是基于证据提示其可能逆转基质纤维化并增强分化簇8阳性（CD8+）T细胞浸润[4]。在病例2中，治疗改为信迪利单抗联合贝伐珠单抗，因为免疫检查点通路与血管生成通路在机制上相互关联，共同塑造免疫微环境[5]。值得注意的是，两例患者均通过无化疗或减少化疗的方案实现了持久疾病控制，这提示在选择性MSI-H/dMMR mPDAC患者中可能可以避免细胞毒性化疗。总之，这些观察结果强烈支持对所有新诊断的PDAC患者，无论分期，常规进行一线MSI/错配修复（MMR）检测。当组织样本不可用时，液体活检可能作为一种有效的替代方法，其与基于组织的检测结果的一致性为83%[3]。

本研究的局限性包括其病例系列性质和回顾性设计。这些发现需要在更大规模的、前瞻性队列中进行验证。此外，回顾性分析可能引入选择偏倚和信息偏倚。最后，需要更长的随访时间来全面评估长期生存终点。

总之，这2例病例表明，一线基于ICI的治疗可在MSI-H mPDAC中诱导持久且深入的应答。这些发现强调了在所有PDAC患者确诊时普遍进行MSI/MMR检测的关键重要性，而非等到化疗失败后才进行检测。有必要进行前瞻性研究来验证这些观察结果，并确定免疫治疗是否应成为MSI-H/dMMR mPDAC患者的一线标准治疗。

致谢：作者感谢患者及其家属的信任与合作。

资助：深圳市医学三名工程（编号：SZSM202411002）资助。

作者贡献：YZ收集并分析了临床数据并起草了手稿。JH收集了病理和影像数据。YL提供了病理分析。WK监督和确认了图像分析。YW构思了研究，监督了程序，并修订了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。

临床研究伦理批准：本研究经中国医学科学院、北京协和医学院国家癌症中心/国家癌症临床医学研究中心/肿瘤医院&深圳医院机构审查委员会批准[批准号：IIT2026-30-1；批准日期：2026-07-07]。

利益冲突：无。

临床研究报告参与者书面知情同意声明：本病例报告代表完全匿名的回顾性呈现。此外，两名患者已签署同意书，同意进行临床数据收集、记录、拍照和临床标本使用。