内皮激活与应激指数对谵妄患者7天死亡率的预测价值：一项基于逆概率加权处理的回顾性研究

《Science Progress》：Relationship between endothelial activation and stress index in delirium patients and seven-day mortality: A retrospective study using inverse probability of treatment weighting

　　

**目的**：在重症监护病房（ICU）中，谵妄常以急性脑功能障碍形式出现，并与更高的死亡风险相关。内皮激活与应激指数（Endothelial Activation and Stress Index, EASIX）由乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、血清肌酐和血小板计数（platelet count, PLT）三项常规实验室检测计算得出，已被提出作为内皮损伤和多器官衰竭的标志物。研究人员旨在确定EASIX评分是否与谵妄患者的短期死亡率相关。

**方法**：研究人员利用来自重症监护医学信息市场IV（Medical Information Mart for Intensive Care IV, MIMIC-IV）数据库的数据进行了一项回顾性队列研究。分析纳入诊断为谵妄的成年人。EASIX值根据入住ICU后24小时内的测量值计算，然后进行log₂转换。主要终点是7天全因死亡率；次要终点是30天全因死亡率。为评估上述关联，研究人员使用了Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）、限制性立方样条（restricted cubic splines）、亚组分析（subgroup analyses）和逆概率处理加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）。

**结果**：在8,378名谵妄患者中，966名（11.53%）在7天内死亡，1,893名（22.59%）在30天内死亡。较高的log₂-EASIX与7天死亡率增加独立相关（完全调整HR = 1.940，95% CI：1.574–2.391，p < 0.001），并与30天死亡率独立相关（HR = 1.720，95% CI：1.485–1.994，p < 0.001）。观察到线性剂量-反应关系。针对7天死亡率终点的亚组分析显示，在年龄<60岁和无脓毒症的患者中，该关联更强（两者的交互作用P < 0.05）。经过IPTW后，结果仍然稳健。

**结论**：早期EASIX水平与谵妄患者的7天和30天死亡率独立相关。作为源自常规实验室指标的简单评分，EASIX可能作为该人群风险评估的潜在辅助标志物。

**谵妄患者内皮激活与应激指数与短期死亡风险的关联：一项基于MIMIC-IV数据库的回顾性队列研究解读**

**一、研究背景与现存问题**

谵妄是重症监护病房（intensive care unit, ICU）中常见的急性神经功能障碍综合征，以注意力、意识和认知的突然改变为特征。一项纳入1,183例ICU患者的前瞻性分析显示，谵妄患病率高达48%。谵妄不仅与死亡率升高显著相关，还延长ICU住院时间并造成高昂的医疗费用。谵妄的发病机制复杂，涉及血脑屏障破坏、神经递质失调和炎症反应。其中，内皮功能障碍可导致血管活性介质失衡、内皮细胞死亡，进而引起血脑屏障破坏和神经元损伤。内皮激活与应激指数（Endothelial Activation and Stress Index, EASIX）由乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、血清肌酐和血小板计数（platelet count, PLT）三项常规实验室指标计算得出，已被视为识别内皮损伤的可靠生物标志物。近期研究显示，EASIX在缺血性卒中、脓毒症和心肌梗死等多种疾病中均与患者预后相关，提示其具有跨疾病的预测潜力。然而，EASIX在谵妄人群中的预后价值尚未被研究。谵妄患者常伴随复杂的临床状况和多器官功能障碍，作为整合多项实验室指标的复合评分，EASIX可能比单一生物标志物更全面地评估患者整体健康状况并辅助治疗决策。

**二、研究目的**

本研究基于MIMIC-IV数据库，探讨入住ICU后24小时内测得的EASIX水平与ICU意识模糊评估法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit, CAM-ICU）确诊谵妄患者7天全因死亡率之间的关联，并以30天全因死亡率作为次要终点。

**三、研究方法概述**

研究人员从MIMIC-IV数据库（2008—2019年贝斯以色列女执事医疗中心）中提取数据，纳入首次入住ICU、年龄>18岁、入住24小时内CAM-ICU评估阳性的患者。排除ICU停留<24小时、缺少LDH/肌酐/血小板数据及实验室值异常者。EASIX计算公式为LDH（U/L）×血清肌酐（mg/dL）/血小板计数（10⁹/L），并采用log₂转换。统计建模采用Cox比例风险模型（构建4个逐步调整模型）、限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）和亚组分析。敏感性分析采用逆概率处理加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW），通过多元逻辑回归估计倾向评分，计算稳定权重并截断极端值，以标准化均差（standardized mean difference, SMD）评估加权后协变量平衡。数据提取使用结构化查询语言完成，缺失率<20%的变量采用R软件mice包中随机森林方法进行多重插补。

**四、研究结果**

**（一）基线特征**：研究最终纳入8,378例患者，平均年龄65.43岁，男性占56.80%，白人占58.33%。按log₂-EASIX三分位数分为Q1（≤0.47）、Q2（0.47–2.03）、Q3（>2.03）三组。与Q1组相比，Q3组患者全身炎症反应综合征（SIRS）、牛津急性疾病严重程度评分（OASIS）、急性生理学评分III（APS III）和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分更高；实验室指标显示红细胞分布宽度、乳酸、血尿素氮、钾、部分凝血活酶时间、转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素水平逐步升高，而氧分压、二氧化碳分压、pH、白蛋白和钙水平逐步降低；脓毒症、糖尿病、心肌梗死、充血性心力衰竭、肾病和严重肝病患病率随EASIX升高而递增。

**（二）log₂-EASIX与死亡率的关联**：随访期间966例（11.53%）患者7天内死亡，1,893例（22.59%）30天内死亡。Kaplan-Meier生存曲线显示，较高log₂-EASIX组的7天及30天累积死亡率均显著升高（log-rank p < 0.001）。以最低三分位为参照，未调整模型中最高三分位的7天死亡风险为HR = 3.344（95% CI: 2.814–3.972）；完全调整模型（调整人口学、生命体征、实验室参数、疾病严重程度评分、合并症及治疗措施）后，HR = 1.940（95% CI: 1.574–2.391）。30天死亡风险结果一致（HR = 1.720，95% CI: 1.485–1.994）。RCS分析显示log₂-EASIX与7天及30天死亡风险均呈线性剂量-反应关系（非线性p值分别为0.633和0.424）。

**（三）亚组分析**：所有预设亚组中，log₂-EASIX均与死亡风险呈正相关。针对7天死亡终点，年龄<60岁患者（HR = 1.39）较≥60岁患者（HR = 1.29）关联更强（交互作用p = 0.022）；无脓毒症患者（HR = 1.40）较脓毒症患者（HR = 1.28）关联更强（交互作用p = 0.007）。针对30天死亡终点，无恶性肿瘤患者（HR = 1.29）较恶性肿瘤患者（HR = 1.21）关联更显著（交互作用p = 0.022）。

**（四）敏感性分析**：IPTW加权后，7天和30天死亡风险的HR分别为1.944（95% CI: 1.624–2.326）和1.716（95% CI: 1.520–1.937），与主分析结论一致。将因ICU停留<24小时被排除但EASIX数据完整的838例患者合并后重新分析（总N = 9,216），完全调整模型中Q3 vs Q1的7天死亡HR = 1.974（95% CI: 1.624–2.399），结果保持稳健。

**五、讨论与结论**

研究者指出，EASIX的三个组分分别反映组织氧化应激、肾功能和凝血状态，其与死亡率的关联可能体现了危重疾病的整体负担和多器官功能障碍程度。与白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和S100钙结合蛋白β（S100 calcium-binding protein β, S100β）等谵妄相关标志物相比，EASIX基于常规实验室指标，可在电子病历系统中自动计算，具有获取便捷、成本低廉、适合床旁快速评估的临床优势。亚组分析显示年轻和无脓毒症患者中关联更强，研究者推测这可能与这些患者缺乏其他主导性竞争风险因素有关，但此解释尚属探索性假设。本研究局限性包括：回顾性设计不能推断因果关系；数据来自美国单一医疗系统，需外部验证；EASIX测量与谵妄检测的时间顺序无法确定；排除缺失实验室数据患者可能引入选择偏倚；仅使用首次EASIX测量值。结论：入住ICU后早期测得的EASIX水平与谵妄患者的7天和30天全因死亡率独立相关。作为源自常规实验室指标的简单评分，EASIX可能为谵妄患者风险评估提供辅助参考，但其预测性能和临床效用仍需前瞻性研究验证。