《The International Journal of Biological Markers》：Multigene testing to guide clinical adjuvant decisions in breast cancer: An overview focused on the assessment of the quality of evidence with the grading of recommendations assessment, development and evaluation (GRADE) approach
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多基因检测已成为指导雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER-positive/HER2-negative）早期乳腺癌患者辅助化疗决策的重要工具。本研究应用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法，评估支持这些检测临床实用性的证据质量。研究人员聚焦于
多基因检测已成为指导雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER-positive/HER2-negative）早期乳腺癌患者辅助化疗决策的重要工具。本研究应用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法，评估支持这些检测临床实用性的证据质量。研究人员聚焦于在前瞻性随机试验中得到评估的两种检测——OncotypeDX?和MammaPrint?。分析围绕临床问题展开，即是否应推荐这些检测用于ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性或最多3个淋巴结阳性的浸润性乳腺癌患者，以指导辅助化疗决策。研究结果揭示，OncotypeDX?在使老年/绝经后患者免于化疗方面显示出高临床实用性，且对淋巴结阴性和阳性患者的证据质量均令人信服。MammaPrint?的临床实用性则更具争议性，其在淋巴结阴性与阳性患者中的结果存在冲突。一个尤为关键的方面仍然是这些检测在年轻/绝经前女性中的临床效用，尽管研究显示辅助化疗有获益，但研究设计可能存在偏倚。尽管多基因检测的作用已得到确认，且自2021年起已在意大利可用，但其在临床实践中的应用仍不理想。本次对基因组检测（尤其是OncotypeDX?）临床实用性的正式评估，旨在强化其在个体化辅助治疗决策和优化资源配置中的基础作用。研究强调了这些检测在避免不必要的化疗毒性和成本方面的重要性，同时指出需要进一步研究以解决剩余的不确定性，尤其是在年轻患者群体中。
论文主体内容总结
引言
雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER-positive/HER2-negative）乳腺癌约占所有乳腺癌诊断的70%。其治疗基于局部手术联合或不联合放疗，而辅助全身治疗的推荐则依据临床病理因素，旨在降低未来复发风险。辅助内分泌治疗是ER+/HER2-乳腺癌全身治疗的基础，可根据患者绝经状态和个体复发风险评估进行选择。然而，即使进行了个体化内分泌治疗，部分患者仍可能经历复发。因此，主要挑战在于精准识别那些需要在内分泌治疗基础上加用辅助化疗的患者，以最佳预防复发。传统预后标志物在识别化疗获益人群方面存在不足，可能导致过度治疗或治疗不足。为此，基于肿瘤基因表达谱的多基因检测被开发出来，以提供额外信息，细化个体预后评估，优化患者选择。在意大利，四种多基因检测（Oncotype DX?、EndoPredict?、MammaPrint?和Prosigna?）可用于早期乳腺癌，但它们在基因组合、预后和预测能力上各不相同，不可互换。目前尚缺乏对这些检测临床实用性证据质量的正式评估。本文采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法对此进行评估。
材料与方法
研究采用GRADE方法，对ER+/HER2-早期乳腺癌患者多基因检测的临床实用性证据质量进行正式评估。临床问题按人群、干预、对照和结局（PICO）格式构建：P为ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性或最多3个淋巴结阳性的浸润性乳腺癌患者；I为多基因检测；C为标准临床评估；O为无侵袭性疾病生存期、无远处疾病生存期、总生存期。检索了2016年1月1日至2021年12月31日期间的MEDLINE、EMBASE和‘PUBMED not MEDLINE’数据库，仅纳入随机、标记物策略设计和随机、治疗交互设计的研究。最终有三项随机研究被纳入分析：两项关于21基因OncotypeDX?，一项关于70基因MammaPrint?。Breast Cancer Index?、Prosigna?或Endo-Predict?的研究未满足入选标准。临床问题分别针对腋窝淋巴结转移患者（淋巴结阳性）和无转移患者（淋巴结阴性）进行处理。
结果
腋窝淋巴结阴性病变
对于21基因中等风险组（评分11-26）的女性，接受单独内分泌治疗与化疗联合内分泌治疗相比，在无侵袭性疾病生存期、无远处疾病生存期和总生存期方面均未见差异，证据质量分别为中等、中等和高。但在≤50岁患者中，单独内分泌治疗组的复发绝对风险增加，证据质量极低。对于MammaPrint?，在临床高风险/基因组低风险（C-high, G-low）的女性中，未接受化疗者发生远处复发和死亡的绝对风险略有增加，证据质量分别为低和中等。
腋窝淋巴结阳性病变
对于21基因低-中等风险组（评分0-25）的绝经后女性，单独内分泌治疗与化疗联合内分泌治疗在无侵袭性疾病生存期和无远处疾病生存期方面风险相当，证据质量为中等。但在绝经前参与者中，单独内分泌治疗组的复发绝对风险增加，证据质量为低。在MINDACT研究中，对于临床高风险/基因组低风险的淋巴结阳性女性，未接受化疗者发生远处复发和死亡的绝对风险与接受化疗者相当，证据质量分别为低和中等。
讨论
通过应用GRADE方法评估多基因检测在ER+/HER2-早期乳腺癌辅助化疗决策中的证据质量，其结果可为临床医生和政策制定者提供信息。目前，OncotypeDX?和MammaPrint?已达到IA级证据水平。评估显示，对于腋窝淋巴结阴性的老年/绝经后患者，OncotypeDX?在避免化疗方面具有明确的临床效用，证据质量中等到高。而对于绝经前患者，证据质量极低，数据提示化疗可能有潜在获益。MammaPrint?的结果基于更有限的样本量，显示在临床高风险/基因组低风险患者中，未化疗者的复发风险增加，证据质量低。对于淋巴结阳性患者，两种检测均显示化疗对绝经后患者无影响，证据质量相似。总体而言，对于老年/绝经后患者，OncotypeDX?在节省化疗方面的临床效用清晰，证据质量令人信服，而MammaPrint?的临床效用更具争议。在年轻/绝经前女性中，检测的临床效用仍是一个关键且有争议的问题。研究显示化疗有获益，但存在偏倚，因为比较的是化疗联合内分泌治疗与“次优”的内分泌治疗，且化疗诱导的卵巢功能抑制的内分泌效应与真正的细胞毒性效应难以区分。在意大利，自2021年起，多基因检测已被国家卫生系统报销，用于临床病理风险中等的患者。尽管已确立其作用，但临床应用仍不理想。OncotypeDX?是意大利最广泛使用的基因组检测，但其使用仍有很大提升空间。本分析的局限性包括仅限于前瞻性随机研究，仅能正式评估OncotypeDX?和MammaPrint?，且某些亚组分析受限于样本量小和不精确性。结论应在特定的PICO框架内解释。总之，此次正式评估可能进一步强化基因组检测在个体化辅助治疗讨论、共享决策以及资源优化中的基本作用。
