《Frontiers in Neurology》：Estimated plasma volume status and the risk of 30-day mortality among patients with traumatic brain injury: analysis from the MIMIC-IV database
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背景： 血浆容量状态（plasma volume status, PVS）是反映液体状态的指标，液体平衡与危重症患者的预后相关。本研究旨在探讨估算血浆容量状态（estimated plasma volume status, ePVS）与创伤性脑损
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背景： 血浆容量状态（plasma volume status, PVS）是反映液体状态的指标，液体平衡与危重症患者的预后相关。本研究旨在探讨估算血浆容量状态（estimated plasma volume status, ePVS）与创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）患者死亡风险之间的关联。
方法： 这项回顾性队列分析从医学信息 Mart 重症监护-IV（Medical Information Mart for Intensive Care-IV, MIMIC-IV）数据库中提取了2008–2022年间的TBI患者数据。分别采用Duarte公式（Duarte-ePVS）和Kaplan–Hakim公式（KH-ePVS）计算ePVS。通过Cox回归分析检验Duarte-ePVS和KH-ePVS与TBI患者30天死亡风险的关联，并采用限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）曲线分析ePVS与30天死亡风险的非线性关联。
结果： 分析队列共纳入1,440例TBI患者，30天随访时生存结局显示247例（17.15%）死亡，1,193例（82.85%）存活。KH-ePVS水平每增加1个标准差（standard deviation, SD）[HR（95%CI）= 1.17（1.02–1.34）]以及KH-ePVS水平≥11.458 [HR = 1.43（1.06–1.95）]与30天死亡风险升高相关。未发现高Duarte-ePVS水平及Duarte-ePVS水平≥7.134与30天死亡风险之间存在显著关联（P > 0.05）。KH-ePVS水平与30天死亡风险之间未发现显著非线性关联（P > 0.05）。
结论： KH-ePVS水平升高与TBI患者短期死亡风险增加相关，提示KH-ePVS水平在风险评估中具有潜在作用。
论文解读
一、研究背景与意义
创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是指由外部力量（通常为跌倒、机动车碰撞或暴力袭击）导致的脑功能结构性或生理性损伤。TBI是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，每年约有5,000万至6,000万人发生TBI，每次TBI死亡约与24年的寿命损失相关，给全球带来沉重的疾病负担。转入重症监护病房（intensive care unit, ICU）的TBI患者并发症发生率和短期死亡率均较高。影响TBI患者不良预后的主要危险因素包括年龄、初始损伤严重程度、颅内压升高以及继发性损伤（脑水肿、灌注受损和缺氧）等。尽管疾病诊疗水平不断进步，识别影响预后的因素仍有助于疾病风险分层和个体化治疗。
液体平衡在ICU患者的管理中至关重要。液体超负荷可导致危重症患者生存结局恶化，而限制正性累积液体平衡的干预措施可改善患者预后。血浆容量（plasma volume, PV）是循环血液的液体成分，对维持血管张力、组织灌注和炎症稳态至关重要。PV可反映液体平衡状态，PV的增加通常与液体超负荷相关。已有研究报道，高PV负荷可能通过过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统而加重TBI患者的脑损伤。PV通常采用示踪剂稀释技术测量，但这些方法昂贵、耗时且操作复杂。基于血红蛋白和红细胞压积的估算血浆容量状态（Duarte-ePVS）以及基于红细胞压积、体重和性别的Kaplan–Hakim ePVS（KH-ePVS）被相继提出，研究发现这些ePVS值与示踪剂稀释技术测得的PV具有相似的效果。近期有研究报告，在脑出血患者中，高Duarte-ePVS和KH-ePVS水平与短期死亡风险增加相关。然而，ePVS水平对TBI患者预后的影响尚未见报道。因此，本研究旨在基于公共数据库的大样本数据，探讨ePVS水平与TBI患者死亡风险之间的关联，以协助TBI患者的临床管理和风险分层。
二、研究设计与方法概述
研究人员开展了一项回顾性队列分析，数据来源于医学信息Mart重症监护-IV（MIMIC-IV）数据库（2008–2022年），该数据库记录了美国波士顿一家三级学术医疗中心ICU患者的真实住院数据，涵盖人口统计学信息、实验室检查、药物、生命体征和死亡信息。研究队列纳入首次ICU入院的TBI患者，排除标准包括：年龄<18岁、ICU住院时间<24小时、诊断为红细胞增多症、血红蛋白数据缺失、体重信息缺失以及生存状态数据缺失。TBI患者通过国际疾病分类（ICD-9/10）编码识别。研究结局为30天死亡（ICU入院后30天内任何原因导致的死亡）。ePVS分别采用Duarte公式和Kaplan–Hakim公式计算。统计分析采用单因素和多因素Cox回归分析评估ePVS与30天死亡风险的关联，采用限制性立方样条（RCS）曲线分析非线性关联，采用Kaplan-Meier（KM）曲线评估生存概率，并在年龄、性别、心力衰竭、脓毒症、急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）和血液系统疾病等亚组中进行进一步分析。此外，还进行了敏感性分析（额外调整红细胞压积、体重和性别；纳入ICU住院时间超过12小时的患者）以及基于MIMIC-III数据库的外部验证。
三、研究结果
患者特征： 从MIMIC-IV数据库中共识别出2,821例TBI患者，经排除标准筛选后，最终纳入1,440例患者进行分析。30天随访时，247例（17.15%）死亡，1,193例（82.85%）存活。人口学特征显示，762例（52.92%）患者年龄≥65岁，901例（62.57%）为男性，872例（60.56%）为白种人。Duarte-ePVS和KH-ePVS的均值分别为6.01（±1.79）和1.22（±11.54）。ICU住院时间中位数为2.86（1.74, 5.95）天。30天死亡组与存活组在年龄、种族、SOFA评分、GCS评分、心力衰竭、脓毒症、AKI、血液系统疾病、体重、心率、舒张压、体温、白细胞、血小板、血红蛋白、RDW、红细胞压积、肌酐、INR、BUN、血糖、阴离子间隙、通气、血管加压药、甘露醇、利尿剂、ICU住院时间、30天随访时间、Duarte-ePVS和KH-ePVS等方面存在显著差异（P < 0.05）。
ePVS与30天死亡风险的关系： RCS曲线分析显示，Duarte-ePVS水平与30天死亡风险之间未观察到显著非线性关系（P非线性 = 0.730，P总体 = 0.915）；KH-ePVS与30天死亡风险的非线性关联亦不显著（P非线性 = 0.063，P总体 = 0.005），但当KH-ePVS水平升高至一定程度时，30天死亡风险呈现快速上升趋势。Cox回归分析显示，单因素分析中Duarte-ePVS每增加1个SD [HR = 1.30（1.17–1.44）]以及Duarte-ePVS≥7.134 [HR = 1.95（1.49–2.55）]与30天死亡风险升高相关，但在多因素分析中，连续Duarte-ePVS水平（P = 0.813）和Duarte-ePVS≥7.134（P = 0.449）均与30天死亡风险无显著关联。对于KH-ePVS，高连续KH-ePVS水平[未调整：HR = 1.37（1.21–1.54）；调整后：HR = 1.19（1.04–1.36）]和KH-ePVS≥11.458 [未调整：HR = 2.10（1.60–2.76）；调整后：HR = 1.47（1.08–1.99）]在单因素和多因素分析中均与30天死亡风险升高相关。
敏感性分析与验证： 在原始多因素模型基础上进一步调整红细胞压积、体重和性别后，连续KH-ePVS水平[HR = 2.40（1.59–3.61）]仍与30天死亡风险相关，但KH-ePVS≥11.458 [HR = 1.46（0.96–2.21），P = 0.073]的关联不再具有统计学显著性。方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）评估显示，Duarte-ePVS模型中的红细胞压积（VIF = 10.97）和Duarte-ePVS（VIF = 11.63）存在严重多重共线性；KH-ePVS模型中KH-ePVS（VIF = 13.55）存在严重多重共线性，提示衍生变量与其源变量不应同时纳入同一模型。纳入ICU住院时间超过12小时的患者（n = 1,779）进行敏感性分析，高连续KH-ePVS水平[HR = 1.19（1.05–1.34）]和KH-ePVS≥11.458 [HR = 1.44（1.09–1.92）]仍与30天死亡风险增加相关。基于MIMIC-III数据库（n = 438）的验证分析中，单因素分析显示Duarte-ePVS≥7.134 [HR = 1.56（1.02–2.39）]和KH-ePVS≥11.458 [HR = 1.73（1.15–2.60）]与30天死亡风险升高相关，但多因素分析中这些关联不显著。
生存分析与预测性能： KM曲线显示，Duarte-ePVS≥7.134（对比<7.134）和KH-ePVS≥11.458（对比<11.458）的TBI患者均呈现较差的生存概率（所有Plog?rank < 0.0001）。此外，KH-ePVS≥11.458组患者表现出更高的24小时液体平衡值[1,325.25（474.12, 2,835.11）对比1,043.84（156.64, 2,229.88）]以及更高的正性24小时液体平衡（>0）比例[82.26%对比78.61%]。预测性能评估显示，Duarte-ePVS联合SOFA [C-index: 0.694（95%CI: 0.660–0.728）]和KH-ePVS联合SOFA [C-index: 0.703（95%CI: 0.670–0.736）]预测30天死亡风险的C-index值高于单独SOFA [C-index: 0.685（95%CI: 0.651–0.720）]；Duarte-ePVS联合SOFA [AUC: 0.713（95%CI: 0.677–0.749）]和KH-ePVS联合SOFA [AUC: 0.721（95%CI: 0.686–0.756）]的AUC值亦高于单独SOFA [AUC: 0.699（95%CI: 0.662–0.736）]。
亚组分析： 探索性亚组分析显示，KH-ePVS≥11.458在多个亚组中均表现出较高的30天死亡风险：年龄[<65岁：HR = 1.85（1.01–3.38）；≥65岁：HR = 1.47（1.02–2.12）]、男性[HR = 1.65（1.11–2.46）]、非心力衰竭[HR = 1.56（1.10–2.20）]、非脓毒症[HR = 1.67（1.18–2.36）]、非AKI [HR = 2.36（1.53–3.65）]以及血液系统疾病[有：HR = 1.61（1.08–2.41）；无：HR = 1.89（1.17–3.05）]。此外，AKI与KH-ePVS水平对30天死亡风险可能存在交互作用（P交互 = 0.005）。
四、讨论与结论
研究讨论部分指出，TBI引起的颅外损伤可能导致全身器官功能障碍，包括呼吸衰竭、肾衰竭、肾上腺皮质功能不全、心肌损伤及潜在的多器官功能障碍。对于ICU患者而言，液体管理对于恢复心输出量、全身血压和肾灌注至关重要，但液体超负荷可导致肺水肿、脑水肿和颅内压增高等并发症。既往前瞻性研究已表明，平均正性每日液体平衡（入量>出量）与较高的ICU死亡率和较差的功能恢复相关。本研究发现高KH-ePVS水平与TBI患者30天死亡风险增加相关，但Duarte-ePVS水平与30天死亡风险无显著关联。KH-ePVS和Duarte-ePVS是两种主要的PVS估算公式，尽管不同公式之间具有良好的相关性，但不同公式与疾病之间的相关性存在差异。年龄在TBI患者预后管理中发挥重要作用，由于年龄相关的生理储备下降、液体调节受损、既往慢性疾病和长期用药等因素，老年TBI患者入院时更易出现实验室检查异常，KH-ePVS水平可能作为监测老年TBI患者入院相关生理异常的潜在指标。
关于ePVS升高增加TBI患者短期死亡风险的机制，研究人员推测可能与以下途径有关：ePVS升高提示容量超负荷，血浆容量扩张可加重心功能；高ePVS水平可能导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，引起心脏重构和心功能下降；神经激素过度激活导致水钠潴留，进而引起血流动力学充血和血管外水肿；全身充血可能与脑组织进行性水肿相关，导致间质压力升高和缺血半暗带侧支血流减少，最终导致侧支循环衰竭和出血；液体超负荷和中心静脉压升高可产生毛细血管静水压，导致脑间质液体蓄积，加重创伤性脑水肿并促进血脑屏障破坏。
研究结论部分翻译为：高KH-ePVS水平与TBI患者30天死亡风险增加相关，但Duarte-ePVS水平与之无关。此外，有必要进一步探讨KH-ePVS对TBI患者的预后预测价值，为风险分层和预后管理提供工具。
