《Frontiers in Oncology》：The impact of prevalent primary cancers in melanoma patients on survival
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背景： 在皮肤恶性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma, CM）诊断时存在既往恶性肿瘤可能是患者生存的关键决定因素。本研究评估了皮肤黑色素瘤诊断时并存癌症的临床及经济影响。
方法： 这项基于人群的回顾性队列研究纳入了
摘要专业翻译
背景： 在皮肤恶性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma, CM）诊断时存在既往恶性肿瘤可能是患者生存的关键决定因素。本研究评估了皮肤黑色素瘤诊断时并存癌症的临床及经济影响。
方法： 这项基于人群的回顾性队列研究纳入了2019年和2021年意大利威尼托大区癌症登记处（Veneto Region Cancer Registry, RTV）记录的黑色素瘤病例。从RTV的多原发肿瘤数据集中识别出黑色素瘤诊断前五年内发生的并存原发癌（prevalent primary cancers）。采用Kaplan–Meier法和Cox比例风险模型检验并存原发癌与总生存期和黑色素瘤特异性生存期之间的关联。从卫生系统角度出发，利用行政数据对三年期间的医疗成本进行分析。
结果： 在2,978例黑色素瘤患者中，134例（4.5%）存在并存肿瘤。最常见的额外癌症部位为前列腺（30.2%）、乳腺（10.8%）、结肠（7.9%）和肾脏（7.2%）。并存恶性肿瘤与黑色素瘤患者年龄较大、男性及合并症负担较重相关。在单变量Cox回归分析中，并存肿瘤与全因死亡风险增加相关（HR 2.23，95% CI 1.59–3.15；p<0.001），而与黑色素瘤特异性死亡无显著关联。经预后因素校正后，并存肿瘤仍与全因死亡风险增加独立相关（aHR 1.72，95% CI 1.19–2.47；p=0.004），而与黑色素瘤特异性死亡的关联仍不显著。伴有并存肿瘤的黑色素瘤患者的总成本和黑色素瘤相关成本均更高（三年平均总成本�30,698.34对比�17,471.23）。
结论： 黑色素瘤诊断时存在并存肿瘤会影响与医疗相关的直接成本。这些发现强调了将多病共存（multimorbidity）考量纳入皮肤黑色素瘤患者管理和资源配置的重要性。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
皮肤恶性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma, CM）是全球重大且日益增长的公共卫生挑战，是皮肤癌相关死亡的最主要原因。2022年全球新诊断黑色素瘤约33万例，死亡约6万例。全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）研究数据显示，1990年至2021年间全球CM患病率增长了161%，反映出紫外线（UV）辐射暴露增加、检测手段改善及人口老龄化等多重因素的综合影响。尽管发病率急剧上升，许多高收入国家的死亡率趋势已有所改善。
在此背景下，既往研究已表明，CM患者若合并多种慢性疾病，其总死亡风险可增加至无此病史者的三倍（HR 2.67至3.08）。此外，CM诊断时已存在的恶性肿瘤（即并存肿瘤）可能成为患者生存的关键决定因素。Zhou等人的研究显示，有癌症病史的黑色素瘤患者全因死亡风险增加23%（HR=1.23），提示该因素是总生存期的重要决定因素。这一现象受到临床、生物学和遗传等多方面因素驱动。诊断干扰和“分期迁移”（stage migration）是重要促成因素——瑞典黑色素瘤登记处的数据表明，既有健康负担常导致检出更厚、更晚期的黑色素瘤（如IIC期），提示对先前癌症的强化监测可能掩盖了新发原发肿瘤的早期征象。此外，既往肿瘤治疗可能损害免疫系统，并因避免毒性或药物过载而限制黑色素瘤的治疗选择。
基于上述背景，本研究旨在利用意大利威尼托大区基于人群的数据，分析CM诊断时并存癌症对患者生存及直接医疗成本的影响，为制定针对性的管理策略提供进一步证据。
二、研究设计与主要方法
本研究为基于人群的回顾性队列研究，纳入了2019年和2021年威尼托大区癌症登记处（RTV）记录的2,978例皮肤黑色素瘤患者。RTV是经认证的基于人群的癌症登记系统，覆盖约490万居民，其病例确认基于整合信息系统，包括病理报告（提供Breslow厚度、溃疡状态、组织学类型、pT、pN、M分期及AJCC第8版pTNM分期）、临床记录、死亡证明和行政公共卫生数据库。并存原发癌定义为在CM诊断前五年内独立诊断的恶性肿瘤，从RTV专门记录额外肿瘤诊断的数据集中识别。
统计方法方面，研究人员采用Kaplan–Meier法估计生存结局，以log-rank检验比较组间差异；构建多变量Cox比例风险回归模型，校正性别、诊断年龄和TNM分期，分别拟合总死亡和CM特异性死亡模型，并使用Schoenfeld残差检验比例风险假设。成本分析从卫生系统视角出发，仅考虑区域医疗服务产生的直接成本，涵盖诊断后三年期间，通过匿名唯一识别码关联住院、药物处方、门诊、急诊、临终关怀、医疗器械等行政数据。采用Kruskal–Wallis检验比较成本差异，并使用左删失于零的Tobit回归模型在校正性别、年龄和TNM分期后检验并存肿瘤对总成本和CM特异性成本的影响。所有统计分析使用R 4.3.2版本完成。
三、研究结果
3.1 患者特征与并存肿瘤分布
在2,978例黑色素瘤患者中，134例（4.5%）存在并存肿瘤，共记录139个多原发肿瘤；96.3%的患者仅有一个额外恶性肿瘤，3.7%有两个。并存原发癌与CM诊断的中位间隔时间为813天（范围275.5至1260天）。最常见的额外癌症部位为前列腺（30.2%）、乳腺（10.8%）、结肠（7.9%）、肾脏（7.2%）、膀胱（5.8%）和甲状腺（3.6%）。伴有并存肿瘤的患者中男性比例更高（71.6%对比56.8%，p=0.001），年龄更大（中位年龄73.5岁对比62.0岁，p<0.001）。两组间在TNM分期、Breslow厚度、溃疡状态、组织学亚型和原发部位方面均无显著差异。
3.2 生存分析结果
整个队列的三年总生存率（OS）为86.6%（95%CI 85.3–87.9），CM特异性生存率（MSS）为93.2%（95%CI 92.2–94.2）。伴有并存肿瘤的患者OS显著低于无并存肿瘤者（74.3%对比87.2%，p<0.001），而MSS无显著差异（90.6%对比93.3%，p=0.497）。分期分层分析显示，在I-II期患者中，并存肿瘤与显著更差的OS（79.9%对比93.6%，p<0.001）和MSS（93.4%对比98.4%，p=0.008）相关；而在III-IV期患者中，两组间OS和MSS均无显著差异。单变量Cox回归分析中，并存肿瘤与全因死亡风险增加相关（HR 2.23，95% CI 1.59–3.15；p<0.001），但与CM特异性死亡无显著关联（HR 1.25，95% CI 0.66–2.36；p=0.498）。经性别、年龄和TNM分期校正后，并存肿瘤仍与更差的OS独立相关（aHR 1.72，95% CI 1.19–2.47；p=0.004），而与MSS无显著关联（aHR 1.23，95% CI 0.64–2.38；p=0.530）。
3.3 成本分析结果
伴有并存肿瘤的患者平均每日总成本几乎为无并存肿瘤者的两倍（�32.25对比�17.09），CM特异性日成本亦显著更高（�20.52对比�12.83）。诊断后三年平均总成本方面，伴有并存肿瘤者为�30,698.34，无并存肿瘤者为�17,471.23；CM特异性成本分别为�19,535.68和�13,114.31，差异均具有统计学意义（p<0.001）。分期分层显示，成本差异主要由I期患者驱动——I期伴有并存肿瘤者的三年总成本为�25,161.31，远高于无并存肿瘤者的�8,698.08；CM特异性成本分别为�13,603.72和�5,217.69。而II期和III期患者中，除II期日总成本外，多数成本指标无显著差异。值得注意的是，IV期伴有并存肿瘤者的CM特异性日成本反而显著更低（�24.67对比�83.41，p=0.038）。Tobit多变量回归分析确认，并存肿瘤的存在与更高的总成本（估计值9.25，95% CI 4.92–13.58；p<0.001）和CM特异性成本（估计值3.90，95% CI 0.22–7.59；p=0.038）独立相关。
四、讨论与结论
讨论部分总结： 本研究发现并存恶性肿瘤在CM患者中相对常见，与年龄较大和男性为主相关，而CM病理特征与无额外肿瘤患者大致相当。既往恶性肿瘤谱以前列腺、乳腺、结直肠和肾脏为主，凸显了整合癌症生存者计划和个体化随访策略的重要性。生存分析显示并存肿瘤与更差的总生存期显著相关，但CM特异性生存无显著差异，与既往人群研究模式一致。较差的OS可能归因于共享的病因通路——遗传易感性、慢性炎症、环境暴露和系统性免疫失调均与CM及其他癌症和急慢性病理的发生有关。此外，既往癌症与癌症治疗相关合并症的联合效应可导致生理储备下降、急性事件易感性增加及非黑色素瘤死亡风险升高。从卫生经济学角度看，并存肿瘤与显著更高的三年总成本和CM相关成本相关，且主要由I期患者驱动，可能反映临床医生对既往恶性肿瘤患者采取更谨慎的管理策略，即使在早期黑色素瘤中也导致更高的医疗资源利用。II期和III期患者中缺乏显著成本差异提示，一旦黑色素瘤进展至更晚期，疾病严重程度成为医疗支出的主要决定因素。IV期并存肿瘤患者成本看似降低应谨慎解读，这些患者似乎接受了强度较低的治疗。
研究结论翻译： 本研究提供了基于人群的证据，表明黑色素瘤诊断时存在并存原发肿瘤与显著更差的总生存期相关，但与黑色素瘤特异性生存期无关。此外，伴有并存肿瘤的患者承担了更高的总成本和黑色素瘤特异性成本。
