《Frontiers in Immunology》：Clinical characteristics of immune-related adverse events after immune checkpoint inhibitor therapy with or without chemotherapy in patients with antinuclear antibody-positive malignancies
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背景： 抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗前的癌症患者中可被检出，但其与免疫相关不良事件（immune-related advers
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背景： 抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗前的癌症患者中可被检出，但其与免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）及治疗结局的关联尚不明确。本研究旨在表征接受ICI±化疗的ANA阳性患者中irAE的临床特征及耐受性，并探讨其对耐药的影响。
方法： 研究人员回顾性分析了中日联谊医院（2021—2026年）收治的121例接受ICI±化疗的实体瘤患者。根据基线ANA滴度（≥1:80为阳性），将患者分为阳性组（n=60）和阴性组（n=61）。比较两组间irAE的发生率、严重程度、发病时间、器官分布、糖皮质激素使用及免疫治疗结局。
结果： ANA阳性组irAE发生率显著高于ANA阴性组（70.0% vs. 49.2%，OR=2.41，95% CI：1.14–5.09，P=0.026）。ANA滴度与irAE风险之间存在显著的剂量–反应关系（P趋势=0.036），滴度每升高一个等级，风险增加80%（OR=1.80）。自身抗体负荷与irAE发生率呈正相关（0项阳性：54.84%；1项阳性：72.73%；≥2项阳性：83.33%），但irAE严重程度并未随抗体负荷增加而升高（P=0.581）。ANA阳性组在多个器官系统中均显示出irAE发生率升高趋势，包括内分泌、肺和肝脏毒性。两组因irAE而中断ICI治疗的患者比例无显著差异（20.0% vs. 21.3%，P=1.000），糖皮质激素使用情况亦相似（33.3% vs. 23.3%，P=0.357）。值得注意的是，ANA阳性组因疾病进展而中断治疗的比例较低（21.6% vs. 34.4%，P=0.157），提示其可能与化疗耐药延迟有关。
结论： 基线ANA阳性可能是ICI联合或不联合化疗后发生irAE的潜在预测因子，并表现出明确的剂量效应关系。ANA阳性患者呈现irAE高频率但可控的临床模式；在规范化管理下，这并未损害治疗连续性，反而可能反映更强的抗肿瘤免疫激活并带来潜在生存获益，可能延迟对ICI的获得性耐药。基线自身抗体检测可能有助于识别高风险患者，并指导克服耐药的监测策略。
论文解读文章
一、研究背景与问题
恶性肿瘤因其高发病率和高死亡率，始终是全球重大健康挑战。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现重塑了传统肿瘤治疗格局，通过解除肿瘤介导的宿主免疫抑制、重新激活内源性抗肿瘤免疫，ICI与常规化疗和靶向治疗联合应用为肿瘤治疗引入了新模式。然而，以程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的ICI可能过度激活免疫系统，导致T细胞失调、自身抗体产生、补体激活、细胞因子释放增加、肠道菌群紊乱乃至遗传因素等破坏免疫耐受，增强免疫反应性，增加对自身抗原的敏感性，最终攻击正常器官，引发一系列统称为免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）的毒性反应。irAE可累及皮肤、内分泌腺、心脏、肺、胃肠道和肝脏等多个器官系统，不仅损害患者生活质量，还可能导致治疗中断——这可被视为一种功能性耐药形式，是临床管理中的关键问题。
自身抗体作为irAE潜在预测性生物标志物的重要性日益受到认可。临床上，自身抗体是自身免疫性疾病的经典血清学标志物，但也可能出现在部分健康个体和亚临床自身免疫状态患者中。因此，无明显自身免疫病临床表现的患者仍可能检测出自身抗体阳性，反映一定程度的免疫易感性。在ICI联合或不联合化疗的免疫刺激压力下，这种易感性可能加速irAE的隐匿发生，并进一步影响治疗耐受性和停药决策。既往研究结果存在分歧：Yoneshima等发现ANA阳性与阴性患者irAE发生率无显著差异，但ANA阳性与更短的无进展生存期和总生存期相关；Daban等的前瞻性队列研究证实，存在预先自身抗体的患者更易发生≥2级irAE，但多数经规范化管理后可继续ICI治疗；Isaacs等的病例对照研究显示，即使有自身免疫病史的患者，严重irAE发生率与对照组也无显著差异。这些发现共同提示：预先存在的自身免疫或自身抗体阳性与更高的irAE频率相关，但不一定与更严重或难治的毒性相关。由此引发一个重要问题：如果基线免疫易感性不损害耐受性，它是否反而可能增强抗肿瘤免疫？此外，基线免疫易感性还可能影响治疗耐药——严重irAE可迫使ICI提前停用，导致治疗暴露减少和疗效欠佳；而基线免疫激活增强则可能强化抗肿瘤免疫并延迟获得性耐药。然而，在接受ICI联合或不联合化疗的患者中，自身抗体状态、irAE模式与治疗结局之间的联系——尤其是irAE风险增加与潜在治疗获益之间的平衡——仍未得到充分表征。基于此，本研究旨在表征接受ICI治疗前行自身抗体筛查的实体瘤患者队列中irAE的临床特征，并进一步评估ANA阳性患者在规范化管理下的治疗耐受性及继续ICI治疗的可能性。
二、研究设计与方法
本研究为单中心回顾性分析，研究队列来源于吉林大学中日联谊医院2021年8月至2026年2月期间接受单药或联合ICI治疗的实体瘤患者，共纳入121例，排除任何系统性自身免疫病患者。所有患者在ICI治疗前均接受了全面的生物学和体格检查。纳入标准包括：经病理确诊的≥18岁实体瘤患者；接受抗PD-1/PD-L1单药或联合治疗，不限治疗线数、疾病分期或治疗意图；所用ICI药物涵盖PD-1抑制剂（信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗）、PD-L1抑制剂（舒格利单抗、贝莫苏拜单抗、阿得贝利单抗）及双特异性抗体（依沃西单抗、卡度尼利单抗）；治疗前具有完整的基线自身抗体谱检测记录，包括ANA、可提取核抗原抗体（extractable nuclear antigen，ENA）和甲状腺自身抗体。根据基线ANA滴度（≥1:80为阳性），将患者分为ANA阳性组（n=60）和ANA阴性组（n=61）。采用间接免疫荧光法检测ANA，免疫印迹法定量检测ENA抗体（U1nRNP、Sm、SSA、SSB、RO52、Scl70、PMScl、Jo1、CENPB）、其他核抗原（dsDNA、PCNA、核小体、抗组蛋白、核糖体P蛋白）、线粒体抗体（AMAM2）及甲状腺自身抗体（抗TPO、抗TRAb）。主要终点为irAE的发生。所有疑似irAE均按不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版评估和分级。统计学分析使用R软件（4.3.1版），分类变量组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验，非正态分布连续变量采用Mann–Whitney U检验，剂量–反应分析将ANA滴度作为有序变量纳入logistic回归模型计算趋势P值（P趋势），Kaplan–Meier曲线绘制累积无irAE比例并以log-rank检验比较组间差异，多变量Cox比例风险模型评估ANA状态是否为irAE发生的独立预测因子。
三、研究结果
3.1 患者特征
共纳入121例患者，60例（49.6%）为ANA阳性（滴度≥1:80），61例（50.4%）为ANA阴性。6例（5.0%）存在≥2项自身抗体阳性。两组在年龄（中位数64.5岁 vs. 65.0岁）、性别分布（均以男性为主）、体质指数（BMI）、吸烟史、饮酒史等基线特征上高度均衡（均P>0.05）。按排除标准，无患者有自身免疫病史，亦无患者接受基线治疗性全身糖皮质激素。两组基线变量无统计学显著差异，可比性良好。
3.2 亚组分析与多变量Cox回归
多变量Cox回归模型以首次irAE发生时间作为事件终点，校正年龄、性别、肿瘤分期、ICI类型和联合化疗后显示：女性与irAE风险显著增加相关（校正HR=2.82，95% CI：1.70–4.68，P<0.001）；ANA阳性仍是irAE的独立预测因子（校正HR=1.78，95% CI：1.09–2.91，P=0.021）；PD-1抑制剂使用与非PD-1抑制剂相比与显著降低的irAE风险相关（校正HR=0.31，95% CI：0.14–0.65，P=0.002）。年龄（HR=1.02，P=0.151）、联合化疗（HR=1.58，P=0.193）和IV期疾病（HR=0.68，P=0.138）与irAE风险无显著关联。
3.3 ANA状态与irAE发生率的关联
ANA阳性组irAE发生率为70.0%（42/60），显著高于ANA阴性组的49.2%（30/61）（χ2=4.611，P=0.032；Fisher精确检验P=0.026），ANA阳性患者irAE风险为ANA阴性患者的2.41倍（OR=2.41，95% CI：1.14–5.09）。
3.4 ANA滴度对irAE风险的影响
即使低滴度阳性（1:100）也与irAE风险显著增加相关（发生率71.1%；与ANA阴性组相比OR=2.54，95% CI：1.07–6.01，P=0.038）。滴度升至1:320时发生率仍高（70.6%），但因样本量有限未达统计学显著性（P=0.170），OR仍高达2.48。logistic回归趋势检验显示，irAE风险随ANA滴度升高呈显著线性增加（P趋势=0.036），ANA滴度每升高一个等级，irAE风险增加80%（OR=1.80，95% CI：1.04–3.12）。但实际发生率从1:100到1:320亚组并未呈进行性升高（71.1% vs. 70.6%），提示观察到的趋势可能主要由ANA阴性组与任一阳性滴度之间的差异驱动，而非所有等级间严格线性剂量–反应关系。高滴度亚组样本量有限（n=17），统计效能不足，表观平台期应谨慎解读。
3.5 基线自身抗体负荷对irAE发生的影响
irAE发生率随基线阳性自身抗体数量增加而升高：全部阴性组为54.84%，1项阳性组升至72.73%，≥2项阳性组达83.33%。尽管组间差异在当前样本中未达统计学显著性（P=0.146），但该剂量–效应趋势提示基线多克隆免疫激活可能反映对ICI相关免疫毒性更高的易感性。在72例发生irAE的患者中，抗体负荷增加并未导致更严重的irAE：≥3级严重irAE比例在全部阴性组为17.65%、1项阳性组为18.75%、≥2项阳性组为0.00%（P=0.581）；平均最大CTCAE分级组间亦无显著差异（1.61、1.56和1.20，P=0.711）。
3.6 ANA阳性与器官特异性irAE的关联
ANA阳性组在除肾脏外的多数器官系统中均显示出irAE风险升高趋势。内分泌受累最常见，ANA阳性组发生率为50.0%，ANA阴性组为36.1%（OR=1.77，P=0.144）。肺（10.0% vs. 4.9%，OR=2.15）和肝（6.7% vs. 3.3%，OR=2.11）受累在ANA阳性组均显示超过两倍的升高趋势。心脏（13.3% vs. 9.8%）和皮肤（5.0% vs. 3.3%）irAE在ANA阳性组亦略为多见，肾脏受累罕见。尽管因样本量有限，各器官系统均未达统计学显著性（均P>0.05），但多个器官系统的一致性升高与总体irAE风险上升相符，提示ANA阳性可能反映更广泛的器官受累易感性。
3.7 ANA状态与irAE严重程度的关联
ANA阳性组≥3级严重irAE比例为15.0%（9/60），高于ANA阴性组的8.2%（5/61），但差异未达统计学显著性（P=0.27），相应OR为1.98（95% CI：0.62–6.29），显示升高趋势但置信区间较宽。
3.8 ANA组间irAE发病时间比较
在发生irAE的患者中，ANA阳性组中位发病时间为4.0个月（范围：0.7–28.0），与ANA阴性组的3.5个月（范围：0.4–13.4）无显著差异（P=0.423）。不同ANA滴度组间发病时间亦无显著差异。这些发现表明ANA状态主要影响irAE是否发生，而非改变发病的自然时间。
3.9 生存分析
Kaplan–Meier无irAE生存曲线显示，ANA阳性组无irAE比例随时间下降更快，两条曲线明显分离，log-rank检验确认ANA阳性组随访期间保持无irAE的概率显著低于ANA阴性组（P=0.031）。按ANA滴度分层（阴性、1:100和1:320）的生存分析显示，低滴度和高滴度组无irAE比例下降均快于阴性组，总体log-rank检验显示组间差异接近显著（P=0.071）。
3.10 免疫治疗结局
ANA状态未对总体治疗耐受性产生负面影响。因irAE中断治疗的比例（20.0% vs. 21.3%，P=1.000）和仍在接受治疗的比例（21.7% vs. 23.0%，P=1.000）在两组间基本一致。值得注意的是，治疗中断原因在组间出现数值性偏移：ANA阳性组因疾病进展中断的比例低于ANA阴性组（21.6% vs. 34.4%，OR=0.53，P=0.157），而因其他原因中断的比例相应较高（36.7% vs. 21.3%，OR=2.12，P=0.073）。其他原因包括患者意愿、转入临终/姑息治疗和失访。在发生irAE的患者中，ANA阳性组接受糖皮质激素治疗的比例为33.3%（14/42），数值上高于ANA阴性组的23.3%（7/30），但差异无统计学显著性（χ2=0.847，P=0.357；OR=1.64，95% CI：0.57–4.75）。
四、讨论与结论
本研究提供了支持ANA作为irAE预测性生物标志物的多维度证据。ANA阳性患者irAE发生率显著升高，且该关联在多变量校正后仍然稳健（校正HR=1.78，P=0.021），效应量与Ceccarelli等报告的RR=2.01高度吻合。ANA滴度类别间存在显著正向趋势（P趋势=0.036），与Hsu等在肝癌患者中的观察一致。器官特异性分析中，ANA阳性组在内分泌、肺和肝脏等多个系统显示更高发生率趋势，尽管均未达统计学显著性，但跨器官的一致性升高提示全身性免疫易感性而非器官靶向性自身免疫。自身抗体负荷分析显示，携带多种自身抗体的患者irAE发生率进行性升高，但抗体负荷增加并未导致更严重的irAE——≥2项阳性组严重irAE率为0%，平均CTCAE分级仅1.20，低于全部阴性组的1.61。这进一步支持“高频率但低级别”的临床模式，即基线免疫激活状态更强的患者更易发生irAE，但毒性往往较轻。关于治疗结局，尽管ANA阳性患者irAE发生率更高，但因irAE中断治疗的比例两组相当，提示ANA阳性患者对ICI治疗耐受良好。ANA阳性组因疾病进展中断治疗的比例较低，这一数值性偏移提示ANA阳性可能反映更强的抗肿瘤免疫激活，但该差异未达统计学显著性，ANA阳性延迟获得性耐药的假说仍未得到证实。讨论部分指出，从耐药角度而言，严重irAE可迫使ICI提前停用，形成“功能性耐药”状态；而ANA阳性患者进展驱动的停药减少，提示基线自身免疫可能延迟对ICI及潜在化疗的获得性耐药。研究局限性包括：ANA检测并非预设的系统性筛查方案，而是基于个体化临床判断开具，存在指征混杂的可能；未提供具体ICI药物种类的详细信息，不同PD-1/PD-L1抑制剂及联合方案具有不同的irAE风险和模式；未分析无进展生存期和总生存期，所有关于生存获益或延迟耐药的表述均来自已发表文献而非本研究原始数据。
研究结论： 基线ANA阳性与实体瘤患者ICI治疗后irAE风险升高相关，并表现出明确的剂量–反应关系。尽管ANA阳性患者更易发生irAE，但这些事件通常是可控的，且不损害治疗连续性。基线自身抗体检测可能有助于识别irAE风险升高的患者，并支持免疫治疗期间个体化的克服耐药监测策略；但其在预测或克服耐药方面的作用尚未由本研究数据确立，需在含生存终点的研究中进一步验证。
