益生菌补充对代谢综合征的临床疗效：一项系统评价与Meta分析

《Frontiers in Nutrition》：The clinical effects of probiotic supplementations on metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis

　　

背景/目的：益生菌因其调节营养代谢或免疫调节的能力而备受关注。本研究旨在评估益生菌补充在代谢综合征治疗中的疗效。方法：系统检索PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库中自建库至2024年7月发表的符合条件临床试验。采用STATA/SE 14.0软件进行统计分析。结果：共纳入12项临床试验，涉及633例确诊为代谢综合征的患者。干预组接受益生菌补充，对照组接受安慰剂。与安慰剂组相比，益生菌补充组的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平显著升高（加权均数差（WMD）= 1.63 mg/dL，95%置信区间（CI）：[?0.10, 3.36]，p = 0.065；I² = 89.7%，p < 0.001）。益生菌补充组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平显著低于安慰剂组（WMD = ?0.59 mg/dL，95%CI：[?1.17, ?0.02]，p = 0.044；I² = 33.4%，p = 0.123）。对于年龄≤50岁患者，益生菌补充可抑制血清甘油三酯水平（WMD = ?10.75 mg/dL，95%CI：[?22.17, 0.67]，p = 0.065；I² = 77.8%，p < 0.001）。血糖水平差异具有统计学意义（WMD = ?0.58 mg/dL，95%CI：[?1.15, ?0.02]，p = 0.043；I² = 0.0%，p = 0.966），而两组间总胆固醇差异无统计学意义（WMD = 1.80 mg/dL，95%CI：[?5.37, 8.98]，p = 0.622；I² = 87.4%，p < 0.001）。结论：本研究表明，益生菌补充在代谢综合征中显示出潜在的治疗益处。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识号CRD42025628477。

引言

代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS），又称X综合征或胰岛素抵抗综合征（Insulin Resistance Syndrome, IRS），是基于国际糖尿病联盟和美国心脏协会/国家心肺血液研究所的标准，以血压升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、空腹血糖升高和中心性肥胖为特征的系统性代谢功能失调。MetS并非一种独立疾病，而是增加个体疾病风险的多项危险因素的总称，可升高心血管疾病发病率和死亡率以及全因死亡率。MetS还促进了2型糖尿病、冠心病、卒中和其他残疾的发生，造成包括医疗费用和潜在经济活动损失在内的数万亿美元负担。MetS的流行通常与肥胖和2型糖尿病的发病率同步上升。美国疾病控制与预防中心报告，美国MetS患病率从1980年代到2012年增加了35%。由于认识不足，MetS实际患病率是报告值的3倍，约占美国成年人口的三分之一。不幸的是，这一趋势在中国也普遍存在。鉴于人口老龄化，MetS已成为值得关注的公共健康问题。

MetS的病理机制复杂。既往研究提出了若干病因因素，如不良生活方式、遗传易感性、环境污染物暴露。其中，肠道微生物组近年来成为研究焦点，它连接上述因素并在调节人类健康中发挥核心作用。数以万亿计的微生物细胞作为“第二基因组”，负责超过98%的遗传反应，并维持稳态和免疫功能。在胃肠道之外，微生物组介导肠道、肠神经系统（Enteric Nervous System, ENS）和大脑之间的多种关键通讯，调节全身代谢过程。因此，微生物生态系统的变化可能通过微生物诱导的代谢产物，包括短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFA）、激素、神经递质、氧化三甲胺和次级胆汁酸等，促进代谢性疾病的发生发展。肠道微生物组可通过益生菌补充进行调节，并且许多疾病的治疗试验已证明，在给予足够剂量时可对宿主产生健康益处。目前，益生菌已成功用于肥胖、糖尿病、肠易激综合征甚至多发性硬化和阿尔茨海默病的预防和治疗，其机制是抑制不良编程过程，即所谓的重编程。然而，关于益生菌补充对MetS疗效的临床证据仍存在争议且不一致：一些研究确认益生菌可改善MetS患者的血脂异常和胰岛素抵抗，而另一些研究未发现显著治疗效果。这种不一致的主要原因包括益生菌干预的异质性、研究人群特征的差异以及干预持续时间的不一致。特别是年龄作为重要的人口学因素，与肠道微生物组结构和机体代谢功能的变化密切相关。然而，预测MetS患者对益生菌补充反应的最佳年龄阈值仍未知。因此，研究人员进行了基于年龄分组的探索性亚组分析，以探讨年龄相关差异是否可能导致研究间的异质性。基于上述研究不足，本研究综合评估了益生菌对MetS核心代谢指标（血糖、HDL-C、LDL-C、TC、TG）的影响，并基于年龄（<50岁和>50岁）进行亚组分析，以探讨益生菌的年龄特异性疗效。同时，本研究进一步分析了纳入研究中异质性的来源，并针对益生菌干预方案的高异质性提出了针对性的解决方案，旨在为益生菌治疗MetS的临床应用提供更精确的循证医学证据，并为后续临床试验明确研究方向。

材料与方法

文献检索

本Meta分析基于系统评价和Meta分析首选报告条目（PRISMA 2020）指南进行，遵循PICOS原则制定研究问题和筛选标准：研究对象（P）：根据IDF、AHA/NHLBI或其他国际公认诊断标准确诊的Met患者，不限性别、种族和病程；干预措施（I）：干预组接受任何形式的益生菌补充（如益生菌粉、发酵乳、酸奶、奶酪）单独使用或作为合生元（益生菌+益生元）使用；对照（C）：对照组接受安慰剂、不含益生菌的常规食品或不予干预；结局指标（O）：主要结局指标包括MetS核心代谢指标：空腹血糖、HDL-C、LDL-C、TC、TG；研究设计（S）：评估益生菌补充对代谢综合征患者影响的随机对照试验（RCTs）和比较性回顾性队列研究。研究方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD42025628477）。

检索策略

系统检索了PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆和Web of Science数据库，检索时间从建库至2024年7月。检索策略结合医学主题词（MeSH/exp）和自由词（标题/摘要/关键词），核心词包括probiotics、probiotic、probiotic agent、Metabolic Syndrome及其同义表达。所有数据库均采用益生菌相关术语和代谢综合征相关术语的联合检索，并根据情况应用人类研究人群过滤器。检索和研究筛选过程由两名研究者独立进行，包括标题/摘要分析，随后进行全文分析。结果中的差异和分歧由第三名研究者审查。

纳入与排除标准

两名研究者根据预设的纳入和排除标准独立筛选文献，筛选过程分为标题/摘要筛选和全文筛选两个阶段。筛选结果的分歧通过第三名研究者讨论解决。纳入标准为：（1）纳入代谢综合征患者；（2）干预措施为益生菌补充（单一菌株或复合菌株），具有明确的菌株、剂量和干预持续时间；（3）对照组不含益生菌；（4）结局包含代谢产物，如血糖、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇和甘油三酯；（5）全文比较性临床研究（RCTs或回顾性队列研究）。排除标准为：（1）非RCT研究（如会议摘要、病例报告、队列研究、动物实验、综述文章、研究方案）；（2）重复发表的研究或重复数据；（3）无法获取全文/缺少关键数据；（4）合并其他可能影响结局指标的积极治疗。

数据提取与质量评估

两名研究者使用预先设计的数据提取表独立提取符合条件研究的数据，并交叉核对提取结果。提取内容包括：（1）基本研究信息：作者姓名、发表年份、国家、研究设计、注册号；（2）研究人群特征：样本量（干预组/对照组）、年龄、性别比例、基线MetS严重程度；（3）干预细节：益生菌菌株、活菌浓度、干预形式、干预持续时间、随访时间；（4）结局指标：干预组和对照组干预前后空腹血糖、HDL-C、LDL-C、TC、TG的均值和标准差（SD）；（5）偏倚风险评估指标：随机化方法、盲法、结局数据不完整、选择性报告、其他偏倚。随机对照试验的方法学质量使用Cochrane偏倚风险2.0工具评估，而回顾性比较研究使用ROBINS-I工具评估，符合Cochrane对非随机干预研究的建议。ROB 2.0涵盖五个偏倚领域：随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和报告结局选择的偏倚。ROBINS-I评估七个偏倚领域：混杂偏倚、参与者选择偏倚、干预分类偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、数据缺失偏倚、结局测量偏倚和报告结果选择偏倚。对于两种工具，每个领域和总体质量均分为高、低或存在一些问题。两名研究者根据研究设计使用适当的评估工具独立评估纳入研究的偏倚风险。他们之间的分歧通过咨询第三名研究者解决。

统计分析

本Meta分析的主要结局为空腹血糖、HDL-C、LDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平。只要数据充足，就对各结局进行总体合并分析。预先指定年龄亚组分析（<50岁 vs. >50岁），基于年龄相关的肠道微生物组组成和代谢功能变化可能改变益生菌补充反应的生物学假说。此外，根据BMI、干预持续时间和对照组类型进行额外的亚组分析，并进行Meta回归分析，作为探索异质性潜在来源的分析。Meta分析使用STATA/SE 14.0软件进行。采用加权均数差（WMD）和95%置信区间（CIs）比较结局。研究使用χ²和I²评估异质性。若P ≤ 0.05且I² ≥ 50%，则采用随机效应模型，表明研究间存在异质性。否则采用固定效应模型。使用漏斗图和Begg秩相关评估发表偏倚。如果存在显著偏倚，则使用剪补法判断发表偏倚是否对结局产生影响。采用逐项剔除的敏感性分析检验结果的稳健性。P < 0.05表示差异具有统计学意义。

结果

合格研究的识别与选择

通过四个电子数据库检索共识别4,308项研究。剔除1,124条重复记录后，根据标题和摘要筛选了3,184项研究，排除3,165项研究（包括602篇综述、137项Meta分析、171项研究方案、137篇会议摘要、1,750项不相关研究和368项其他原因）。共19项研究进入全文资格评估，排除6项研究（3项关键结局数据不完整，2项对照组非益生菌，1项合并降脂药物干预）。最终，本Meta分析纳入12项RCTs和1项回顾性试验，涉及673例MetS患者。详细的文献筛选过程和结果见图1。

研究特征与质量评估

符合纳入标准的12项研究发表于2012年至2022年。4项研究在巴西进行，4项在伊朗进行，意大利、奥地利、加拿大和俄罗斯各1项。大多数研究人群为中年人。纳入研究参与者的人口统计学特征汇总于表1。采用ROB 2.0或NOS评估纳入研究的方法学质量。总体而言，大多数研究被判定为低偏倚风险。

实验室参数

血糖：9项RCTs和1项回顾性试验报告了益生菌补充对血糖水平的影响。结果表明，益生菌补充组与安慰剂组的血糖水平相当（WMD = ?0.58 mg/dL，95%CI：[?1.15, ?0.02]，p = 0.043；I² = 0.0%，p = 0.966），表明单一益生菌补充可能对血糖水平无显著影响。

HDL：10项RCTs和1项回顾性试验报告了益生菌补充对HDL水平的影响。结果表明，益生菌补充组的HDL水平高于安慰剂组（WMD = 1.63 mg/dL，95%CI：[?0.10, 3.36]，p = 0.065；I² = 89.7%，p < 0.001）。随后，根据年龄对益生菌补充对HDL水平的影响进行亚组分析。3项研究报告年龄>50岁，8项研究报告年龄≤50岁。益生菌补充显著增加了年龄≤50岁患者的HDL水平（WMD = 2.08 mg/dL，95%CI：[0.08, 4.07]，p = 0.042；I² = 91.2%，p < 0.001），而对年龄>50岁患者无显著影响（WMD = ?1.06 mg/dL，95%CI：[?6.92, 4.80]，p = 0.723；I² = 76.1%，p = 0.015）。

LDL：10项RCTs和1项回顾性试验报告了益生菌补充对LDL水平的影响。结果表明，益生菌补充组的LDL水平显著低于安慰剂组（WMD = ?0.59 mg/dL，95%CI：[?1.17, ?0.02]，p = 0.044；I² = 33.4%，p = 0.123），异质性较低。

总胆固醇：10项RCTs和1项试验报告了益生菌补充对总胆固醇的影响。结果表明，两组间总胆固醇差异无统计学意义（WMD = 1.80 mg/dL，95%CI：[?5.37, 8.98]，p = 0.622；I² = 87.4%，p < 0.001），异质性较高。随后，根据年龄对益生菌补充对总胆固醇的影响进行亚组分析。3项研究报告年龄>50岁，8项研究报告年龄≤50岁。对于年龄>50岁，益生菌补充降低了总胆固醇（WMD = ?5.84 mg/dL，95%CI：[?13.47, 1.79]，p = 0.134；I² = 0.00%，p = 0.771），但无统计学意义。对于年龄≤50岁，益生菌补充对总胆固醇无显著影响（WMD = 4.25 mg/dL，95%CI：[?4.41, 12.90]，p = 0.336；I² = 90.5%，p < 0.001）。

甘油三酯：10项RCTs和1项试验报告了益生菌补充对甘油三酯的影响。结果表明，两组间甘油三酯差异无统计学意义（WMD = ?7.58 mg/dL，95%CI：[?17.15, 1.99]，p = 0.121；I² = 73.2%，p < 0.001），异质性较高。随后，根据年龄对益生菌补充对甘油三酯的影响进行亚组分析。4项研究报告年龄>50岁，7项研究报告年龄≤50岁。对于年龄>50岁，益生菌补充对甘油三酯无显著影响（WMD = 18.15 mg/dL，95%CI：[?19.06, 55.36]，p = 0.339；I² = 59.8%，p = 0.059）。然而，对于年龄≤50岁，益生菌补充降低了血清甘油三酯水平（WMD = ?10.75 mg/dL，95%CI：[?22.17, 0.67]，p = 0.065；I² = 77.8%，p < 0.001）。

发表偏倚

本研究使用漏斗图和Begg检验评估Meta分析的发表偏倚。血糖（Begg检验，p = 0.756）、HDL（Begg检验，p = 0.304）、LDL（Begg检验，p = 1.000）、总胆固醇（Begg检验，p = 0.451）和甘油三酯（Begg检验，p = 0.213）均不存在发表偏倚。

敏感性分析

敏感性分析表明血糖、HDL、LDL、总胆固醇和甘油三酯的结果稳健。

亚组分析与Meta回归分析

为进一步探索异质性的潜在来源，根据预先指定的研究特征（包括年龄、BMI、干预持续时间和对照组类型）进行了亚组分析和Meta回归分析。评估这些变量对合并效应量的影响，以确定其是否导致观察到的异质性。总体而言，这些因素均未显著影响血糖、HDL、LDL或甘油三酯的合并效应估计值（所有亚组差异P > 0.05）。同样，在Meta回归分析中，这些调节变量与治疗效果之间未观察到显著关联。对于总胆固醇，不同对照组类型之间观察到显著差异（P < 0.001），非干预组的效应估计值最大，其次是非益生菌对照组，而安慰剂对照研究显示负效应估计值。其他亚组因素，包括年龄、BMI和干预持续时间，未显著解释观察到的异质性。

讨论

本Meta分析纳入12项高质量临床试验（633例患者），证实益生菌补充可显著改善Met患者的脂质代谢（升高HDL-C、降低LDL-C），并具有明显的年龄特异性——对甘油三酯和HDL-C的有益作用仅限于年龄≤50岁患者，对>50岁患者无显著影响。益生菌显示出轻微降糖趋势，但对总胆固醇无显著影响，且总胆固醇结局异质性较高。未发现发表偏倚，结果稳健。还应注意，肥胖和血压相关结局未纳入定量合成，因为这些变量在符合条件的研究中报告不一致，无法进行可靠的合并分析。既往评估这些结局的系统评价提示，益生菌补充可能对体重、腰围和血压产生适度有益影响；然而，这些发现超出了本研究的范围。

益生菌改善Met患者脂质代谢的机制见解与临床意义

益生菌改善MetS患者HDL-C和降低LDL-C水平的效果与一些现有研究结果一致，其潜在机制与益生菌调节肠道微生物组和脂质代谢密切相关。一方面，益生菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）可能通过竞争营养物质和生态位抑制肠道致病菌，调节肠道微生物组组成，增加产短链脂肪酸菌的丰度，而短链脂肪酸可抑制肝脏胆固醇合成并促进反向胆固醇转运（Reverse Cholesterol Transport, RCT），从而升高HDL-C水平——HDL-C是负责RCT、抗炎和内皮保护的“好胆固醇”。另一方面，益生菌可能产生胆盐水解酶（Bile Salt Hydrolase, BSH），分解肠道胆盐，减少胆汁酸重吸收，促进肝脏利用胆固醇合成新胆汁酸，从而降低血液中LDL-C水平。此外，益生菌可能抑制LDL-C的氧化，而氧化型LDL-C（Ox-LDL）是MetS患者心血管疾病的重要生物标志物，因此益生菌降低LDL-C也可能降低Met患者心血管并发症的风险。值得注意的是，本研究中益生菌的降LDL效应异质性较低，表明该效应稳定且不受益生菌菌株、干预形式和研究人群的影响。这一发现具有重要临床意义：LDL-C是Met和心血管疾病的核心治疗靶点，益生菌补充可作为LDL-C升高的Met患者的辅助干预措施，尤其是对于不能耐受降脂药物或轻度血脂异常的患者。

空腹血糖未显著改善可能由多种因素解释。血糖稳态受多条生理途径调节，相对较短的干预持续时间，加上大多数MetS患者基线血糖仅轻度升高，可能限制了益生菌补充的可检测效应。同样，未观察到总胆固醇显著降低，这可能归因于纳入研究中益生菌菌株、干预持续时间和剂量的异质性。此外，总胆固醇反映不同脂蛋白组分的总浓度；因此，HDL-C的升高和LDL-C的降低可能部分抵消总胆固醇的变化。

益生菌疗效的年龄特异性

年龄特异性效应是关键的新的发现，解释了既往研究的不一致性（阴性研究集中于老年人，阳性研究集中于年轻/中年人群）。然而，这些发现应谨慎解释，因为年龄截断值是探索性的，且各亚组内研究数量有限。三个主要原因支持这一发现：（1）肠道微生物组衰老：肠道微生物组多样性和益生菌菌株丰度（乳杆菌/双歧杆菌）随年龄增长而下降，使外源性益生菌难以在老年人肠道定植；年轻/中年患者的微生物组更具可塑性，易于适应益生菌。（2）代谢特征差异：年轻/中年Met患者具有与不健康生活方式相关的轻度、可逆代谢紊乱（无严重器官损伤或合并症），而老年人病程长、合并症多、年龄相关代谢衰退，削弱益生菌效应。（3）干预方案不匹配：固定益生菌剂量/持续时间忽略了年龄相关的肠道吸收差异；老年患者肠道蠕动和消化液分泌减少，降低益生菌存活率和有效剂量。为进一步调查异质性的潜在来源，研究人员根据年龄、BMI、干预持续时间和对照组类型进行了亚组分析和Meta回归分析。总体而言，这些因素未显著改变益生菌对大多数代谢结局的影响。Meta回归分析中，年龄、BMI、干预持续时间或对照组类型与血糖、HDL-C、LDL-C或甘油三酯水平的变化均无显著关联。然而，不同对照组类型之间总胆固醇存在显著差异（P < 0.001），提示对照选择可能部分导致总胆固醇结局观察到的异质性。尽管如此，这些发现应谨慎解释，因为亚组分析的统计功效可能有限，尤其是各亚组内研究数量较少时。

益生菌干预方案的高异质性是现有研究的主要局限性，也是研究结果不一致的核心原因。基于本研究结果和当前研究现状，本研究针对益生菌干预方案的高异质性提出以下针对性解决方案，可用于后续临床试验和Meta分析设计：（1）分层研究：单独分析单一菌株（如植物乳杆菌）和标准化合生元，以明确菌株特异性疗效；（2）统一剂量/浓度：采用统一的活菌浓度（如10⁹–10¹⁰ CFU/d）和基于体重/BMI的剂量。

解释本研究结果时需考虑本Meta分析的局限性。首先，尽管纳入了12项研究，但总样本量相对较小（633例患者），且部分亚组分析样本量小，可能导致统计功效不足。其次，纳入研究的益生菌干预方案多样，即使基于年龄进行亚组分析后仍存在一定程度的异质性，可能影响结果解释。第三，由于纳入研究未统一报告血压和腰围这些MetS核心诊断指标，本研究未纳入这些指标，因此无法全面评估益生菌对MetS整体诊断指标的影响。第四，由于纳入研究数据有限，本研究未分析不同益生菌干预持续时间和剂量的影响，益生菌治疗Met的最佳干预方案仍不清楚。未来研究应聚焦于标准化益生菌菌株、剂量和持续时间的大样本、多中心、双盲临床试验；探索年龄特异性最佳干预方案和关键年龄阈值；结合多组学阐明分子机制；纳入所有核心Met指标进行全面评估；以及研究益生菌与生活方式干预和常规药物的协同效应。这将为益生菌治疗Met提供更精确的循证医学证据。

总之，本Meta分析提示，益生菌补充可能对代谢综合征患者的某些代谢参数产生适度有益效果。具体而言，益生菌与HDL-C水平升高和LDL-C水平降低相关，而对空腹血糖和总胆固醇的影响无统计学意义。尽管亚组分析提示年龄≤50岁患者可能在HDL-C和甘油三酯水平方面获得更大改善，但这些发现应谨慎解释，因为亚组分析为探索性分析且可用研究数量有限。因此，益生菌补充可被视为代谢管理的潜在辅助策略，尤其是对血脂异常患者；然而，需要进一步的大规模随机对照试验来确认年龄特异性效应并确定最佳目标人群。