《Frontiers in Molecular Biosciences》：TRIM2 suppresses prostate cancer progression by promoting ubiquitin-mediated degradation of DTNBP1
编辑推荐：
目的/背景：前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球男性中最常诊断的恶性肿瘤，死亡率高且初诊时常已发生转移，因此迫切需要阐明其分子机制。TRIM2是一种E3泛素连接酶，在多种癌症中发挥关键作用，但其在前列腺癌中的功能尚不清楚。本研究旨在探讨T
目的/背景：前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球男性中最常诊断的恶性肿瘤，死亡率高且初诊时常已发生转移，因此迫切需要阐明其分子机制。TRIM2是一种E3泛素连接酶，在多种癌症中发挥关键作用，但其在前列腺癌中的功能尚不清楚。本研究旨在探讨TRIM2在PCa进展中的表达、生物学功能及临床意义。方法：利用TCGA、GTEx和GEO数据集分析TRIM2表达，并通过qRT-PCR、Western blot和免疫组织化学在PCa和良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH）组织中验证。在DU145和PC-3细胞中通过TRIM2过表达或敲低进行功能实验（CCK-8、划痕愈合、Transwell、流式细胞术），并利用异种移植模型评估体内致瘤性。蛋白质组学测序结合数据库预测（UbiBrowser、BioGRID）确定DTNBP1为下游底物，并通过免疫共沉淀、泛素化实验和放线菌酮（cycloheximide, CHX）追踪实验予以证实。使用GDSC数据库和分子对接评估药物敏感性。结果：TRIM2在PCa组织中显著下调，在晚期和去势抵抗性病例中表达水平最低，其表达降低独立预测较差的无进展间期（progression-free interval, PFI）。ROC分析显示TRIM2能有效区分局限性PCa与晚期/去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。TRIM2过表达在体内外显著抑制恶性行为。机制上，TRIM2直接与DTNBP1相互作用并促进其泛素-蛋白酶体介导的降解。药物敏感性分析和分子对接揭示TRIM2表达可作为PCa细胞对临床相关药物（包括奥拉帕利olaparib和navitoclax）敏感性的预测指标。结论：研究结果确立了TRIM2-DTNBP1轴是PCa进展的关键驱动因素，并将TRIM2定位为有前景的预后生物标志物和指导晚期PCa分子靶向治疗的潜在预测性指标。
前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，发病率与死亡率持续上升。部分患者初诊时已发生转移，且多数最终进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC），因此亟需可靠的预后生物标志物和新的分子靶向治疗策略。TRIM2是三结构域蛋白（tripartite motif, TRIM）家族成员，具有E3泛素连接酶活性，在乳腺癌、结肠癌和胰腺癌中已有研究报道，但其在PCa中的表达谱、生物学功能和临床意义此前尚不清楚。该研究系统评估了TRIM2在PCa进展中的作用，发现TRIM2在PCa中显著下调，低表达预示不良预后；TRIM2通过促进DTNBP1泛素-蛋白酶体降解抑制肿瘤恶性行为，并可作为药物敏感性预测标志物。研究首次揭示TRIM2-DTNBP1轴在PCa中的肿瘤抑制机制，为晚期PCa的预后分层和分子靶向治疗提供了新依据。
研究人员利用TCGA、GTEx和GEO数据集分析TRIM2表达，并在30例PCa和30例良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH）标本（来自重庆市人民医院泌尿外科）中通过qRT-PCR、Western blot和免疫组织化学验证。在DU145和PC-3细胞中进行慢病毒介导的TRIM2过表达或敲低，采用CCK-8、划痕愈合、Transwell和流式细胞术评估增殖、迁移、侵袭和凋亡，并用裸鼠皮下异种移植模型验证体内成瘤能力。通过蛋白质组学测序结合UbiBrowser、BioGRID数据库预测下游底物，免疫共沉淀、免疫荧光、泛素化实验和放线菌酮（cycloheximide, CHX）追踪验证。药物敏感性分析使用GDSC数据库，分子对接采用AutoDock Vina。
3.1 TRIM2在PCa组织中显著下调：TCGA和GTEx联合分析及三个独立GEO数据集均证实，PCa中TRIM2表达明显低于正常组织，晚期/CRPC病灶中表达最低；临床标本在mRNA和蛋白水平均验证
