《Frontiers in Public Health》：Biological aging mediates and frailty modifies the associations of arterial stiffness with incident probable sarcopenia and sarcopenia: a prospective cohort study of UK biobank
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背景：动脉僵硬度（arterial stiffness）可能促进肌少症（sarcopenia）的发生，但生物衰老（biological aging）是否中介这些关联、衰弱（frailty）是否修饰这些关联仍不清楚。
方法：研究人员开展了一项前瞻性队列研究
背景：动脉僵硬度（arterial stiffness）可能促进肌少症（sarcopenia）的发生，但生物衰老（biological aging）是否中介这些关联、衰弱（frailty）是否修饰这些关联仍不清楚。
方法：研究人员开展了一项前瞻性队列研究（prospective cohort study），纳入32,451名基线时无可能肌少症（probable sarcopenia）和肌少症的UK Biobank参与者。采用病因特异性Cox比例风险模型（cause-specific Cox proportional hazards model）检验动脉僵硬度指数（arterial stiffness index, ASI）与偶发可能肌少症及肌少症的关联。采用限制性立方样条（restricted cubic spline）分析刻画剂量-反应关系。采用反事实中介分析（counterfactual mediation analysis）评估Klemera–Doubal生物年龄加速（KDM-BAacc）的中介作用，同时进行乘法和加法交互作用分析以评估衰弱的效应修饰作用。进行敏感性分析以评估结果的稳健性。
结果：随访期间，1,901名参与者发生可能肌少症，277名发生肌少症。与ASI最低三分位组相比，最高三分位组参与者发生可能肌少症（HR 1.38，95% CI 1.22–1.55）和肌少症（HR 1.56，95% CI 1.11–2.18）的风险更高。ASI与可能肌少症呈非线性关联，与肌少症呈线性关联。KDM-BAacc显著中介了与可能肌少症和肌少症关联的8.66%和18.85%。衰弱显著修饰了这些关联，且关联主要局限于非衰弱参与者。这些发现在敏感性分析中保持稳健。
结论：较高的ASI与偶发可能肌少症和肌少症风险增加相关。生物衰老部分中介了这些关联，而衰弱修饰了其效应大小。这些发现将动脉僵硬度确定为肌少症的潜在上游决定因素，其中生物衰老是中介通路，衰弱是易感性的修饰因素。
## 论文解读
### 一、研究背景与目的
肌少症（sarcopenia，以骨骼肌质量、力量和功能进行性丧失为特征的年龄相关综合征）显著增加老年人跌倒、残疾和死亡风险。亚洲肌少症工作组（AWGS）提出可能肌少症（probable sarcopenia，由低肌力或躯体功能差定义的早期预警阶段）概念，早期识别其危险因素对健康老龄化至关重要。尽管已有证据表明肌少症与慢性炎症、线粒体功能障碍及蛋白质稳态受损相关，但这些过程的上游和共同决定因素仍不完全清楚。血管衰老，尤其是动脉僵硬，可能通过血流动力学、微血管及炎症途径促进肌肉衰退。动脉僵硬度指数（ASI，基于光电容积脉搏波的无创动脉弹性测量指标）升高与心血管疾病、糖尿病和认知障碍风险增加相关。既往研究多为横断面设计，且肌少症定义存在较大异质性，ASI与偶发可能肌少症及肌少症的剂量-反应关系尚不明确。生物衰老反映多系统生理衰退，Klemera–Doubal生物年龄（KDM BA，由临床生物标志物推导的系统性生理衰退指标）加速与血管衰老和骨骼肌衰退均有关联。衰弱（frailty，以生理储备减少和应激反应能力受损为特征的脆弱表型）可能影响个体易感性。然而，生物衰老是否中介、衰弱是否修饰动脉僵硬度与肌少症的关联，尚缺乏大规模队列证据。为此，研究人员基于UK Biobank开展此项前瞻性队列研究。
### 二、研究设计与方法概述
研究人员依托UK Biobank队列（覆盖英国22个评估中心、基线招募超过50万中老年人的大规模人群队列）开展前瞻性队列研究，最终纳入32,451名基线无可能肌少症和肌少症的参与者。主要技术方法包括：①病因特异性Cox比例风险模型（cause-specific Cox proportional hazards model）分析ASI与偶发结局的关联；②限制性立方样条（restricted cubic spline）刻画剂量-反应关系并检测非线性；③反事实中介分析（counterfactual mediation analysis）评估Klemera–Doubal生物年龄加速（KDM-BAacc）的中介比例；④乘法交互项与相对超额风险（RERI）评估衰弱的效应修饰；⑤以Fine–Gray竞争风险模型、完整案例分析和临床亚组分层进行敏感性分析。研究人员预先构建有向无环图（DAG）指导协变量选择，并使用链式方程多重插补（MICE）处理缺失协变量数据。
### 三、主要研究结果
1. 参与者特征：研究人群平均年龄55.1±7.6岁，51.7%为女性。随访期间共1,901例发生可能肌少症、277例发生肌少症。与ASI最低三分位组相比，较高ASI参与者年龄更大、长期疾病负担更重、生物衰老程度更先进、衰弱程度更高。
2. 动脉僵硬度指数与可能肌少症及肌少症风险的关联：在充分调整模型中，ASI每升高1 m/s，可能肌少症风险增加3%（p<0.001）、肌少症风险增加5%（p=0.015）；与最低三分位组相比，最高三分位组可能肌少症（HR 1.38，95% CI 1.22–1.55）和肌少症（HR 1.56，95% CI 1.11–2.18）风险均显著升高。限制性立方样条分析显示，ASI与可能肌少症呈非线性关联，阈值约为13.5 m/s，低于该阈值风险随ASI增加而上升，之后进入平台期；ASI与肌少症则呈近似线性关联。
3. 生物年龄加速的中介效应：反事实中介分析显示，KDM-BAacc显著中介了ASI与可能肌少症（中介比例8.66%，95% CI 4.81–17.34%）和肌少症（中介比例18.85%，95% CI 9.32–67.22%）的关联，自然直接效应与自然间接效应均显著。
4. 衰弱状态的效应修饰作用：按衰弱状态分层后，非衰弱参与者中ASI每升高1 m/s，可能肌少症HR为1.04（95% CI 1.02–1.05）、肌少症HR为1.06（95% CI 1.02–1.10），而衰弱参与者中未发现显著关联。乘法交互作用对肌少症显著（p=0.013）、对可能肌少症接近显著；ASI三分位分析中两种结局的交互作用均显著。联合效应分析显示，与低ASI非衰弱组相比，高ASI非衰弱组风险升高（可能肌少症HR=1.34；肌少症HR=1.43），低ASI衰弱组风险最高（HR=1.77和2.33），但衰弱合并高ASI未显示风险进一步增加，且存在负相乘交互和负相加交互（肌少症RERI=?1.51，95% CI ?3.01至?0.02）。RCS分析进一步显示，非衰弱参与者中可能肌少症呈显著非线性关联，而衰弱参与者中未观察到显著非线性关联。
5. 敏感性分析：Fine–Gray竞争风险模型、完整案例分析以及按年龄、性别、高血压、冠心病、血脂异常、心力衰竭、抑郁、结缔组织病、骨质疏松、痴呆、慢性阻塞性肺疾病、骨折和过去一年跌倒分层的分析均与主要分析结果一致，未发现显著交互作用，表明研究结果稳健。
### 四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究属于解释性（explanatory）而非预测性（predictive）分析，基于DAG框架控制混杂。动脉僵硬可能通过增加脉动负荷、损害外周组织灌注，进而引起微血管功能障碍和毛细血管稀疏，影响骨骼肌合成信号、线粒体功能和组织再生能力；同时慢性炎症、氧化应激和生物衰老也是血管与肌肉衰老的共同上游过程。KDM-BAacc仅部分中介关联，提示系统性生物衰老是联系血管衰老与肌肉衰退的重要但非全部通路。衰弱个体中关联减弱或消失，可能与多系统功能损伤使单一血管因素的相对贡献减小有关。研究局限性包括：观察性设计不能确立因果、肌少症未连续监测、事件数较少尤其衰弱组统计功效受限、未比较其他衰老指标、残余混杂，以及UK Biobank以欧洲白人为主限制外推性。
结论：在这项大型前瞻性队列研究中，较高的ASI与偶发可能肌少症和肌少症风险增加相关，且不同结局呈现不同的剂量-反应模式。生物年龄加速部分中介了这些关联，提示衰老相关通路参与血管僵硬与肌肉衰退的联系。衰弱状态显著修饰了这些关联，衰弱参与者中效应减弱或消失，并存在乘法和加法交互作用。这些发现支持动脉僵硬度是肌肉衰退的潜在上游因素，并强调易感性因衰弱状态而异，提示血管僵硬部分通过衰老相关通路促进肌肉衰退，且该贡献因衰弱状态而不同。
