呼吸疾病双靶点时代的黎明：双特异性抗体的前景、陷阱与理性部署路线图

《Frontiers in Immunology》：The dawn of the dual-target era in respiratory disease: promise, pitfalls, and a roadmap for bispecific antibodies

　　

论文摘要专业翻译 靶向两条炎症通路的双特异性抗体正以前所未有的速度进入呼吸医学领域。TSLP/IL-13双特异性抗体已推进至中晚期临床开发阶段，其中两种不同的分子（lunsekimig和CM512）分别处于II/III期和II期临床试验。临床前及早期临床信号表明，警报素（alarmin）阻断的作用可能超越经典2型（type 2，T2）免疫，为混合型及非2型炎症表型提供治疗潜力。然而，这种分子层面的加速进展可能超出研究人员理性部署这些药物的能力。目前尚不存在基于生物标志物的框架，用以确定哪些患者需要双通路而非单通路阻断，或哪一对靶点组合与特定患者的炎症内型（endotype）最为匹配。核心临床张力在于，双通路中和带来的增量获益是否足以抵消免疫抑制风险的增加。在本观点性文章中，研究人员认为，除非该领域同步构建基于生物标志物的匹配框架，否则双特异性抗体的研发竞赛可能产生超过实际需求数量的分子。有限的临床证据（主要来自tezepelumab和itepekimab等单靶点药物）结合生物学原理提示，警报素阻断在混合型及非2型表型中可能具有前景；针对这些人群的专门双警报素临床试验仍属必要。

论文解读文章

研究背景与问题

呼吸系统生物制剂领域正经历深刻变革。过去十年间，针对IgE、IL-5、IL-5Rα及IL-4Rα的单通路单克隆抗体重塑了重症哮喘的治疗格局。然而，相当比例的患者对现有单通路疗法应答不完全，仍存在持续的症状加重与急性发作。这一未满足的临床需求推动了双靶点生物制剂的快速发展。截至2026年中，多个双特异性抗体平台已进入不同临床开发阶段，包括IL-4Rα/ST2双特异性抗体AK139、TSLP/IL-13双特异性抗体lunsekimig与CM512、IL-4Rα/IL-33双特异性抗体ZW1528、TSLP/IL-33双特异性抗体QX031N、IL-4Rα/IL-5双特异性抗体BBT002及TSLP/IL-4Rα双特异性抗体ATI-052等。此外，还出现了机制上截然不同的"减法式"策略——CCR3-CD300a双特异性抗体片段LC1。

然而，这种分子层面的加速进展暴露出一个核心矛盾：技术创造分子的能力已远超合理使用这些分子的知识框架。目前缺乏基于生物标志物的框架来确定哪些患者需要双通路阻断而非单通路阻断，也缺乏匹配特定炎症内型与最佳靶点组合的决策工具。核心临床问题在于：双通路阻断能否在优化单通路抑制的基础上带来有意义的增量获益，且这种获益是否足以抵消免疫抑制风险增加的可能性。这正是本研究的出发点。

研究内容与核心论点

研究人员系统梳理了呼吸疾病领域双特异性抗体的开发现状，将现有策略划分为两种根本不同的哲学：加法式阻断（additive blocking）与减法式调节（subtractive modulation）。加法式策略同时中和两条致病性细胞因子通路，基于冗余与协同炎症回路驱动持续性疾病的假设；减法式策略则通过连接激活受体与抑制性受体，主动抑制致病效应细胞的功能。

在加法式策略中，AK139通过IL-4Rα同时抑制IL-4/IL-13信号，并通过ST2抑制IL-33信号。临床前证据表明，IL-13与IL-33通路的联合阻断对2型炎症的抑制优于任一通路单独阻断。TSLP与IL-33在肺内相互促进表达并上调ILC2上的彼此受体，形成正反馈环路，双靶向可能最优地破坏这一环路。ZW1528则通过单分子阻断IL-4、IL-13和IL-33三种细胞因子，临床前数据显示其对COPD患者原代人免疫细胞中2型及非2型炎症反应均有抑制，且对上皮细胞活化的阻断优于单靶点抗体。lunsekimig在哮喘IIb期概念验证研究中使呼出气一氧化氮分数（FeNO）较安慰剂降低40.9 ppb，现已进入针对嗜酸性粒细胞型COPD的II/III期THESEUS和PERSEPHONE试验。减法式策略的代表LC1通过交联CCR3与含ITIM基序的抑制性受体CD300a，在慢性哮喘小鼠模型中完全逆转了已形成的气道炎症、黏液产生、胶原沉积及支气管周围平滑肌增厚。

关键技术方法

研究人员主要采用了以下技术方法：对截至2026年7月31日进入临床试验阶段及已公布概念验证数据的临床前候选双特异性抗体进行系统性比较分析，构建涵盖分子靶点、开发阶段、机制类型、优势与局限的综合评估框架；整合临床前机制研究数据，包括细胞因子通路协同阻断实验、双警报素相互诱导及受体上调机制研究；汇总已发表及会议报告的临床试验数据，包括随机对照试验、概念验证研究和真实世界研究；对现有生物标志物体系进行批判性评估，并基于可治疗特征（treatable traits）框架提出生物标志物指导的临床决策算法。样本来源涵盖PATHWAY、NAVIGATOR、BOREAS、NOTUS等关键临床试验队列及多中心真实世界研究队列。

研究结果

战略分歧：加法式阻断与减法式调节。研究人员详细解析了两种策略的机制差异。加法式策略通过同时中和两条致病性细胞因子通路发挥作用，其生物学依据在于IL-33作为上游上皮警报素驱动ILC2活化和2型炎症，而IL-4/IL-13作为下游效应细胞因子介导IgE产生、嗜酸性粒细胞趋化、气道高反应性和黏液高分泌。减法式策略则通过向效应细胞传递主动抑制信号发挥作用，理论上不仅切断细胞因子信号，还主动抑制执行组织损伤的效应细胞，但可能带来不同的安全特征。

核心临床张力：更多是否意味着更好，还是仅意味着更高风险。以tezepelumab为基准，PATHWAY试验中210 mg每4周方案使年化急性发作率降低71%，且该效应与基线血嗜酸性粒细胞计数无关；NAVIGATOR III期试验证实了跨嗜酸性粒细胞分层的稳健疗效。2026年多中心真实世界研究显示，22.1%的患者在12个月达到严格临床缓解，73.1%达到生物学缓解。Dupilumab在总体人群中使严重急性发作减少约48%，在嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL患者中减少68%。在COPD中，BOREAS和NOTUS汇总数据显示dupilumab使急性发作减少28.1%。这些效应量意味着双特异性抗体必须跨越非常高的疗效门槛。

安全性考量。早期临床安全数据显示，lunsekimig在哮喘概念验证试验中治疗相关不良事件总体发生率与安慰剂组平衡；AK139和BBT002的I期安全性特征与现有单通路生物制剂基本一致；ATI-052的I期结果确认了良好的耐受性，无严重不良事件或治疗相关停药。然而，目前尚无任何呼吸系统双特异性抗体的长期安全性数据库。IL-33在肺损伤后组织修复中通过ST2阳性Treg介导的IL-13分泌发挥重要作用，其长期阻断理论上可能损害黏膜屏障功能或抗病毒免疫。同时结合两个细胞表面受体的双特异性抗体还存在细胞桥接、亲和力驱动的选择性改变组织分布、复杂靶点介导的药物处置等独特药理学风险。但2025年Komori和Ortega的综述发现，双通路抑制的安全特征与单药治疗基本相当，未出现意外或协同毒性。

缺失的框架：迈向生物标志物指导的匹配架构。当前最显著的缺陷是缺乏基于生物标志物的患者选择框架。现有生物标志物（血嗜酸性粒细胞计数、FeNO、血清IgE）在单通路药物背景下开发，可能不足以指导双靶点治疗。例如，血嗜酸性粒细胞150 cells/μL但血清IL-33或ST2水平升高的患者，可能从含IL-33的双特异性抗体中获得超比例获益，但目前无此类常规可用生物标志物。可治疗特征框架为所需框架提供了概念基础，其核心问题是：该患者气道疾病中可测量的主要致病驱动因素是什么，哪一对靶点能最优中和这些驱动因素。2025年COPD生物制剂多标准决策分析发现，通路特异性生物制剂的疗效在不同COPD内型间高度变异，系统内型分型对识别最可能获益的患者至关重要。

警报素特异性生物标志物实施的转化障碍。目前仅有血嗜酸性粒细胞计数、FeNO和血清IgE具备标准化检测方法、既定参考范围和广泛临床可用性。循环或痰液中IL-33、ST2、TSLP等警报素的检测仍局限于研究实验室，缺乏国际认证参考物质、统一的样本处理方案，检测间变异大，无法定义经过验证的临床截断值。此外，双特异性平台的制造复杂性可能初期限制产能，治疗成本预计高于单通路生物制剂，监管路径仍在演进中。

理性部署路线图。研究人员提出四阶段路线图：第一阶段（当下）进行内型解卷积，对单通路生物制剂不完全应答患者进行综合内型分析，明确哪些炎症通路仍处于激活状态；第二阶段（未来2-3年）开展头对头生物标志物定义试验，采用生物标志物富集策略而非在未选择人群中与安慰剂比较；第三阶段（未来3-5年）与序贯疗法进行比较效果研究，相关对照可能不是安慰剂而是序贯单通路治疗，例如在不完全应答者中在dupilumab基础上加用抗ST2药物；第四阶段（持续进行）建立药物警戒和安全信号检测体系，以dupilumab上市后监测为模板建立长期安全性登记系统。

减法式优势：特殊情况。CCR3-CD300a减法式策略因其主动抑制效应细胞而非中和细胞因子的机制，理论上可能以更少的广泛免疫抑制实现治疗效果，并通过靶向嗜酸性粒细胞和肥大细胞特异的表面受体组合实现细胞类型选择性。但其持久性和可逆性可能与传统生物治疗不同，且临床前数据尚未在人体试验中独立复制。

超越哮喘：COPD前沿。双特异性抗体向COPD的扩展代表了最令人兴奋也最不确定的前沿。COPD中2型炎症仅存在于部分患者，且常与中性粒细胞型、1型或3型炎症模式共存。在哮喘-COPD重叠（ACO）患者中，混合炎症特征的管理尤为复杂。itepekimab在既往吸烟COPD患者中的疗效与基线嗜酸性粒细胞水平无关，提示警报素阻断的获益超越经典2型炎症。dupilumab在嗜酸性粒细胞型COPD中的成功（BOREAS和NOTUS汇总数据显示预防一次急性发作需治疗人数约2-3）为生物标志物指导的生物治疗在COPD中的可行性提供了概念验证，但也提高了双特异性抗体必须证明增量价值的标准。此外，2025年12月FDA批准的首个半年一次给药的超长效生物制剂depemokimab（SWIFT-1和SWIFT-2试验中分别使年化急性发作率降低58%和48%）进一步说明单通路生物制剂格局仍在快速演进，双特异性抗体开发者必须考虑这些移动的基准。

疾病特异性细微差别。尽管统一的可治疗特征框架在概念上跨越哮喘、COPD和ACO，但病理生理驱动因素存在显著差异。哮喘中2型炎症占主导地位，EOS和FeNO是相对可靠的生物制剂选择指导；COPD中嗜酸性粒细胞增多仅是异质性炎症景观的一个组成部分，相同嗜酸性粒细胞阈值不具有与哮喘相同的预测权重；ACO结合了可变气流阻塞与结构重塑，可能需要复合生物标志物方法。目前尚无双特异性抗体试验纳入专门的内型指导分层ACO队列。

结论

呼吸医学的双特异性抗体时代既不可避免也值得欢迎。现有分子技术能够以高亲和力和特异性同时参与两条致病通路；双靶向的生物学原理得到大量临床前证据支持；临床需求明确——尽管单通路生物制剂取得成功，许多患者仍存在症状或急性发作倾向。然而，在常规实施之前必须解决几个关键缺口：双通路与单通路阻断的直接比较效果尚未证实；长期安全性数据库必须前瞻性建立；经过验证且临床可及的生物标志物算法仍然缺乏；双特异性抗体在治疗序列中的最优定位需要头对头试验；ACO和非2型COPD中的疾病特异性疗效有待专门的内型指导研究。应优先开展生物标志物分层的适应性试验和建立多中心安全登记系统。呼吸学界——临床医生、科学家、监管机构和产业伙伴——必须投资于内型分析基础设施、多重生物标志物平台、机器学习预测算法和适应性试验设计，以便在正确的时间将正确的双特异性抗体匹配给正确的患者。