基于EPIONCHO-IBM模型识别非洲盘尾丝虫病传播消除中需采用替代治疗策略的实施单元

《Frontiers in Tropical Diseases》：Identifying implementation units that would benefit from alternative treatment strategies to accelerate the elimination of onchocerciasis transmission in Africa

　　

摘要专业翻译 背景： 世界卫生组织（WHO）提议，到2030年应在12个盘尾丝虫病流行国家验证消除盘尾丝虫病传播（EOT）。在占全球绝大多数病例的撒哈拉以南非洲（SSA），尼日尔是迄今为止唯一获得验证的国家。尽管实施了数十年的伊维菌素大规模药物管理（MDA），西非和中非的感染仍然持续存在。为加速在2030年及以后实现EOT的进程，有必要采取替代治疗策略（ATS）。 方法： 研究人员采用EPIONCHO-IBM传播模型，预测自2026年起，在19个SSA国家的1,634个实施单元（IUs）中将微丝蚴（mf）流行率降至1%以下所需的年数。研究人员将模型拟合至1975年、2000年和2018年基于地质统计学推导的mf流行率数据，并将mf流行率预测至2025年。研究人员根据各IU的基线流行度、干预历史项目绩效以及当前（2025年）MDA频率（年度或双年度）对其进行分类。对于若延续当前策略则无法在2030年前达到mf流行率<1%的IU，研究人员模拟了自2026年至2040年的ATS（提高治疗频率、改善覆盖率以及采用莫昔克丁MDA）。 结果： 在目前接受年度伊维菌素MDA的1,486个IU中，45%需要ATS。在低至中度流行度的IU中，双年度伊维菌素的效果与改用年度莫昔克丁相当；而在高度流行度的IU中，采用双年度莫昔克丁效果更为显著。在目前接受双年度伊维菌素的148个IU中，24%将从ATS中获益，改用双年度莫昔克丁是最佳选择。 结论： 本研究更清晰地界定了在SSA范围内最可能需要ATS的IU特征。在干预历史悠久的重度流行IU中，根据研究人员的建模假设，可能需要双年度莫昔克丁MDA，但关于所比较的两种药物对成年雌性丝虫的永久性绝育效果仍存在相当大的不确定性。旨在实现EOT的国家规划将面临多种选择，需在财务考量之间进行权衡。实施研究对于将这些建模预测转化为国家政策决策也至关重要，尤其是在不同干预策略产生相似流行病学效益的情况下。需要进行重复莫昔克丁MDA的经济学和流行病学评估，以期为这些决策提供信息。

论文解读

一、研究背景与问题

盘尾丝虫病，又称“河盲症”，是一种由旋盘尾线虫（Onchocerca volvulus）感染引起的媒介传播性被忽视热带病（NTD），通过蚋属（Simulium spp.）黑蝇叮咬传播。全球超过99%的盘尾丝虫病病例集中在撒哈拉以南非洲（SSA），2024年该地区有2.51亿人口需要接受伊维菌素大规模药物管理（MDA），报告接受治疗人数为1.72亿。该病导致严重的皮肤和眼部病变，据2021年全球疾病负担（GBD）研究估计，造成126万（95%不确定区间：0.75–190万）伤残调整生命年（DALYs）损失。除皮肤和眼部临床后遗症（包括失明）外，盘尾丝虫病还与癫痫相关，并因失明、微丝蚴（mf）负荷增加及癫痫导致超额死亡率。

两个主要的区域性倡议塑造了SSA的盘尾丝虫病控制格局：西非盘尾丝虫病控制规划（OCP，1974–2002年）和非洲盘尾丝虫病控制规划（APOC，1995–2015年）。OCP期间实施了大规模、长期的大规模空中幼虫杀灭媒介控制；APOC于1990年代末引入社区指导的伊维菌素治疗（CDTI）。年度伊维菌素MDA是最广泛采用的治疗策略，但贝宁、布基纳法索、埃塞俄比亚、加纳、几内亚、几内亚比绍、尼日利亚、塞内加尔、塞拉利昂、南苏丹、苏丹、坦桑尼亚、多哥和乌干达等国也已实施双年度（每6个月一次）或更频繁的治疗。

2021年，世界卫生组织（WHO）《被忽视热带病路线图》提出，到2030年应在12个流行国家验证消除盘尾丝虫病传播（EOT）。然而，尽管经过数十年干预，SSA仅有8.5%的疫源地报告实现EOT，尼日尔是迄今唯一获得WHO验证的国家。2018年，安哥拉、喀麦隆、刚果民主共和国、埃塞俄比亚、加纳、几内亚、马里、尼日利亚、南苏丹和乌干达的部分疫区平均感染流行率仍高于25%。显然，需要替代治疗策略（ATS）来加速2030年及以后实现消除的进程。

一种有前景的ATS是使用莫昔克丁——一种与伊维菌素同属大环内酯类药物但人体半衰期显著更长（20–43天，而伊维菌素约1天）的药物，单次给药后能更持久地清除皮肤中的mf。2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准莫昔克丁用于12岁及以上人群治疗；2025年FDA将适应症扩展至4岁及以上人群。加纳是SSA首个在持续传播地区实施双年度莫昔克丁MDA的国家。

二、研究内容与主要结论

本研究旨在识别哪些实施单元（IUs）从继续当前治疗策略、提高伊维菌素MDA频率和/或覆盖率，或推广莫昔克丁社区治疗中获益最大，以及应采用何种频率和覆盖率才能在2040年前达到mf流行率<1%的目标。研究采用<1% mf流行率作为接近EOT的指标。

三、主要关键技术方法

研究人员使用EPIONCHO-IBM——一种随机性、基于个体的传播模型，追踪个体体内成虫（雄性和雌性）数量及每毫克皮肤的微丝蚴数量。模型拟合采用改进的自适应多重重要性抽样（AMIS）算法，基于贝叶斯推断方法，将年叮咬率（ABR）和个体暴露异质性参数（k_E）拟合至三个时间点（1975年、2000年、2018年）的mf流行率数据。这些数据来源于基于模型的地质统计学（MBG）生成的像素级mf流行率地图：O'Hanlon等（OCP区域基线）、Zouré等（APOC国家基线）及Schmidt等（2000年和2018年SSA全区域）。干预历史数据来自HISTONCHO数据集，该数据集整合了ESPEN（扩大被忽视热带病消除特别项目）数据库（2014–2022年）及区域和国家报告。研究纳入19个SSA国家的1,634个IU，排除已实现EOT验证的尼日尔、处于治疗后监测的赤道几内亚和塞内加尔、无需MDA的肯尼亚和卢旺达、不在ESPEN中的苏丹，以及因盘尾丝虫病-罗阿丝虫病共流行而排除的加蓬。

四、研究结果

4.1 各IU达到mf流行率<1%所需年数的分布

在布隆迪、布基纳法索、马拉维和乌干达，所有IU预计在2026年前已达到mf流行率<1%，因此未纳入分析。在喀麦隆（当前策略为年度伊维菌素），改用（标准覆盖率）年度莫昔克丁将使达到目标所需年数的上四分位数从超过16年降至8年（降幅>50%），采用双年度莫昔克丁则降幅达78%。在加纳（当前策略多为双年度伊维菌素），实施双年度莫昔克丁在标准覆盖率下可将上四分位数从超过16年降至6年（降幅>63%），在增强覆盖率下可降至3年（降幅>81%）。在南苏丹，年度伊维菌素MDA（标准覆盖率）下仅2个IU能在2040年前达到目标；改用年度莫昔克丁（标准覆盖率）后，超过75%的IU可达到目标。

4.2 目前接受年度伊维菌素MDA的IU

在1,486个目前接受年度伊维菌素MDA的IU中，815个（55%）预计到2030年可达到mf流行率<1%，但671个（45%）无法达到，其中大多数（508个，76%）基线时为中流行或高流行，277个（41%）干预历史绩效较差（“低”或“最低”）。在标准覆盖率下，继续年度伊维菌素至2040年仅能使186个IU（28%）达标；改用双年度伊维菌素可使537个（80%）达标；改用年度莫昔克丁可使499个（74%）达标（莫昔克丁最大效应假设下为552个，82%）；改用双年度莫昔克丁可使644个（96%）达标（莫昔克丁最大效应假设下为658个，98%）。

4.3 目前接受双年度伊维菌素MDA的IU

在148个目前接受双年度伊维菌素MDA的IU中，112个（76%）预计到2030年可达到目标，36个（24%）无法达到，全部为基线中流行或高流行，92%历史绩效较差。在标准覆盖率下，继续双年度伊维菌素至2040年可使10个IU（28%）达标；改回年度频率但换用莫昔克丁效果不佳（仅4–9个，11–25%达标）；改用双年度莫昔克丁则预计29–30个（81–83%）IU可达到目标。

五、讨论与结论

讨论部分总结： 本研究首次在SSA盘尾丝虫病流行IU中，利用数据驱动的基线流行度、干预轨迹和历史项目绩效，考虑ATS的影响。研究结果与既往研究一致，表明年度莫昔克丁MDA的流行病学影响与双年度伊维菌素相当。在基线低至中度流行的IU中，改用年度莫昔克丁与增加伊维菌素治疗频率至双年度效果相当，为国家规划提供了灵活选择。在基线高流行的IU中，尤其是历史绩效较差的IU，改用双年度莫昔克丁更为可取。研究存在若干局限性，包括以<1% mf流行率作为终点、2026年后模拟的覆盖率假设、在盘尾丝虫病-罗阿丝虫病共流行地区模拟MDA的问题、使用受限的密度依赖参数集、封闭人群建模以及伊维菌素和莫昔克丁永久性绝育效应假设的不确定性。

结论翻译： 本研究探讨的ATS（提高伊维菌素MDA治疗频率或改用莫昔克丁MDA）有望支持SSA盘尾丝虫病流行国家的国家规划加速在2030年及以后实现EOT的努力。然而，这并非“一刀切”的方法，而是需要根据IU特定的基线流行度、干预历史、项目绩效以及改善和维持治疗覆盖率与依从性的可行性来制定的定制化决策。在目前接受年度伊维菌素MDA的低至中度流行IU中，建模预测表明改用年度莫昔克丁的流行病学影响与将治疗频率提高至双年度伊维菌素相当，但在高度流行IU中采用双年度莫昔克丁效果更为显著。在已接受双年度伊维菌素的IU中，改用双年度莫昔克丁是最佳选择。这些决策需在其对国家盘尾丝虫病控制和消除规划的财务影响背景下做出。除了规划成本外，MDA（尤其是ATS）实施的成功高度依赖于背景因素。将莫昔克丁等新药整合入MDA需要获得国家级监管许可、加强供应链、扩展地方卫生人力能力、克服社区犹豫并管理流行地区的后勤障碍。在等待关于莫昔克丁MDA实施成本、可行性和可接受性的评估，以及评估重复莫昔克丁治疗疗效和有效性的临床及现场试验结果期间，本研究有助于更清晰地界定SSA各IU中最需要ATS的区域。