《Frontiers in Immunology》：A neuroimmune-enriched multibiofluid proteomic index associated with cognitive-motor progression in early Parkinson’s disease: a longitudinal PPMI cohort study
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早期帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的进展具有异质性，这促使研究人员寻找透明的、反映群体水平进展背景的生物标志物。研究人员分析了于2026年5月31日下载的纵向帕金森进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Ma
早期帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的进展具有异质性，这促使研究人员寻找透明的、反映群体水平进展背景的生物标志物。研究人员分析了于2026年5月31日下载的纵向帕金森进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）数据。神经免疫富集多生物流体蛋白质组学指数（neuroimmune-enriched multibiofluid proteomic index, NEMPI）使用了718个通过质量控制的脑脊液和血浆标志物，按照四个来源背景模块组织，标志物和模块权重相等。主要报告实现采用直接归一化蛋白定量（normalized protein quantification, NPQ）z标准化，并将log1p实现作为预处理敏感性分析进行检查。在同样本Cox比较的521名参与者中（173例首次观察到的认知状态异常），在人口统计学、临床、α-突触核蛋白种子扩增试验（alpha-synuclein seed amplification assay, SAA）、多巴胺转运体显像和载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）epsilon4协变量的基础上加入NEMPI，得出NEMPI风险比（hazard ratio, HR）为每1个标准差（standard deviation, SD）升高对应1.287（95%置信区间（confidence interval, CI）：1.102–1.502；P = 0.001），并改善了基于似然的拟合，但C指数的增量较小（0.0032；bootstrap 95% CI：-0.0093至0.0239）。连续异常关联更强但事件较少，每个参数的事件数低于10；持续/不可逆估计较弱，其置信区间跨过1。较高的NEMPI还与适度的群体平均蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）和运动轨迹差异相关，5年转化值低于已发表的最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）范围。在5年删失、离散时间分析、稳定逆概率加权、年龄分析以及测量混杂或预分析调整下结果相似。因此，NEMPI被解释为一种基于丰度的、神经免疫富集的、多生物流体蛋白质组学复合指标，与广泛的认知-运动进展相关，而非患者水平的预测工具、临床阈值、认知特异性生物标志物或因果机制。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的进展在患者间存在显著异质性，认知和运动功能恶化的速度与模式各不相同。这种异质性不仅带来统计学挑战，也反映出PD作为多系统疾病受到突触核蛋白病理、多巴胺能变性、遗传背景、共病理、衰老相关脆弱性以及免疫/炎症过程的共同影响。尽管α-突触核蛋白种子扩增试验（alpha-synuclein seed amplification assay, SAA）、多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描（dopamine transporter single-photon emission computed tomography, DAT-SPECT）和脑脊液阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）生物标志物等提供了重要的生物学背景，但现有标志物尚未充分涵盖认知与运动进展的异质性。为此，研究人员利用纵向帕金森进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）队列，构建了一种基于丰度的神经免疫富集多生物流体蛋白质组学指数（neuroimmune-enriched multibiofluid proteomic index, NEMPI），并评估其与早期PD认知-运动进展的关联。
研究人员分析了于2026年5月31日下载的PPMI纵向数据，纳入基线认知正常的PD参与者。NEMPI由718个通过质量控制的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和血浆标志物组成，按来源分为四个模块：CSF中枢神经系统疾病、CSF炎症、血浆中枢神经系统疾病和血浆炎症，标志物和模块均采用等权重。主要分析使用Cox比例风险回归，调整年龄、性别、教育年限、病程、基线蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、SAA状态、DAT纹状体特异性结合比值和载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）epsilon4携带状态；同时进行了log1p预处理、5年删失、离散时间模型、稳定逆概率加权、年龄分层和扩展混杂调整等敏感性分析。主要结局为首次观察到的认知状态异常，即首次随访时出现轻度认知障碍或痴呆；次要结局包括MoCA纵向轨迹和运动功能轨迹。
关键技术方法方面，样本来源于PPMI国际多中心纵向队列，数据下载日期为2026年5月31日；蛋白质组学数据采用核酸连接免疫三明治测定（Nucleic Acid-Linked Immuno-Sandwich Assay, NuLISA）平台检测CSF和血浆中的炎症及中枢神经系统疾病相关蛋白；经过预指定的质量控制和固定718标志物白名单后，使用直接归一化蛋白定量（normalized protein quantification, NPQ）z标准化构建NEMPI；统计分析以Cox回归为主，辅以混合效应模型、离散时间模型、逆概率加权等。
研究结果部分如下。
队列构建与基线特征：候选分析集含561名参与者，522人进入描述性基线统计，521人（173个事件）进入主要同样本Cox比较。描述性NEMPI三分位显示，较高三分位者年龄更大，而性别、教育年限、病程和基线MoCA在三分位间接近。
NEMPI构建与生物学注释：从11681个panel-生物流体标志物行中筛选出718个主要标志物，排除了高缺失行、预设支持边界行和不可用行，保留了四个固定模块和等权重结构。注释显示免疫、胶质和血管/应激类标志物占45.7%，故称为神经免疫富集。
NEMPI与首次认知状态异常：在调整人口学、临床及生物学协变量后，NEMPI每增加1个标准差，首次认知状态异常的风险比为1.287（95% CI：1.102–1.502；P = 0.001），似然比检验改善模型拟合，但C指数增量仅为0.0032，且bootstrap置信区间包含0。log1p预处理敏感性分析与主要结果高度一致（HR=1.306），两种评分相关性极高。
NEMPI与纵向认知轨迹：在517名参与者共2520次观察中，NEMPI每增加1个标准差与MoCA每年额外下降0.060分相关（95% CI：-0.103至-0.017；P = 0.006）；5年线性转化差异约为-0.299分，相当于基线标准差的11.4%，低于MCID范围。
NEMPI与运动进展：在521人共5594次观察中，MDS-UPDRS II每年增加0.162分（P = 0.001）；显性OFF状态下MDS-UPDRS III每年增加0.302分（P = 0.040），显性ON状态下每年增加0.313分（P = 0.001）。5年组平均差异均低于已发表的MCID范围，提示效应为群体水平的轻度不良轨迹。
扩展混杂与预分析敏感性：逐一添加体重指数、共病负担、抗炎药物或非共线性预分析变量后，NEMPI的HR估计在1.250至1.288之间，方向与大小与主要估计一致，方差膨胀因子均低于2.1，提示受测量混杂影响有限。但研究人员指出这些结果不能证明因果独立性。
讨论部分强调，NEMPI与首次认知异常及认知-运动轨迹的关联支持其作为群体水平进展背景标志物，而不是患者个体预测工具。源模块分解显示血浆模块和CSF炎症模块
