《Frontiers in Neuroscience》：Effects and mechanisms of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on post-stroke cognitive impairment in animal studies: a systematic review and meta-analysis
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背景： 卒中后认知障碍（PSCI）显著削弱患者的康复依从性，并对功能恢复构成重大障碍。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）作为一种非侵入性神经调控技术，已在多项临床与临床前研究中展现出改善认知功能的潜力。在此背景下，研究人员对实验性卒中模型中的taV
摘要专业翻译
背景： 卒中后认知障碍（PSCI）显著削弱患者的康复依从性，并对功能恢复构成重大障碍。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）作为一种非侵入性神经调控技术，已在多项临床与临床前研究中展现出改善认知功能的潜力。在此背景下，研究人员对实验性卒中模型中的taVNS研究进行了Meta分析，以量化其认知获益并探究其效应所涉及的生物学机制。
方法： 研究人员系统检索了PubMed、Cochrane Library、Embase及Scopus等数据库，以纳入评估taVNS在PSCI模型中作用的对照动物研究。经资格筛选后，最终纳入5项研究进行综合汇总。主要认知结局指标包括Morris水迷宫（MWM）及Barnes迷宫中的逃避潜伏期。数据提取由两名研究人员独立完成，统计分析采用Review Manager 5.4软件进行。
结果： 本研究共纳入5项随机对照试验（RCT），涉及158只啮齿类动物。Meta分析结果显示，taVNS显著改善了PSCI动物的记忆功能（SMD = 1.85，95% CI：1.06至2.64，p < 0.01，I2 = 57%）及学习能力（MD = ?6.38，95% CI：?8.87至?3.89，p < 0.01，I2 = 0%），并降低了改良神经功能缺损评分（mNSS）（MD = ?1.08，95% CI：?1.63至?0.52，p < 0.01，I2 = 38%）。在机制层面，taVNS显著提升了乙酰胆碱（ACh）水平（SMD = 1.57，95% CI：0.85至2.30，p < 0.01，I2 = 0%），抑制了神经元凋亡（SMD = 2.29），并促进了血管生成（SMD = 1.63）。敏感性分析证实了主要结局指标的稳健性。
结论： 本研究提供了临床前证据，证实taVNS能够有效改善PSCI动物模型中的认知缺陷。ACh水平的提升、神经元凋亡的抑制以及血管修复的促进，可能与非神经性胆碱能系统（NNCS）、抗炎及抗氧化应激机制相关。然而，由于纳入研究数量有限，未来仍需开展更多高质量的动物实验，以制定标准化的干预方案，并进一步探索这些效应背后的分子机制。
系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD420261329420
论文主体内容总结
1 引言
卒中是由脑血管突然破裂或闭塞引发的急性脑血管事件，可导致脑组织血流中断并造成不可逆损伤。全球疾病负担（GBD）2021研究显示，卒中已成为全球第三大死亡原因和第四大伤残调整生命年（DALYs）贡献因素，年新发病例约1190万。流行病学数据显示，2021年中国卒中幸存者总数达2600万。卒中后认知障碍（PSCI）是卒中幸存者中最常见的并发症之一，涵盖记忆、注意、执行功能、视空间加工及语言等多方面缺陷，严重损害患者自我管理能力、治疗依从性及康复参与度，并与卒中复发和死亡风险升高相关。现有药物治疗如胆碱酯酶抑制剂疗效有限且常伴有恶心、失眠等不良反应。迷走神经传入纤维终止于孤束核，其直接或间接投射至蓝斑核并激活去甲肾上腺素能系统，释放的去甲肾上腺素（NE）可影响杏仁核（AMY）、海马（HC）及内侧前额叶皮层等区域，从而调节记忆形成并增强神经可塑性。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）通过电刺激耳廓迷走神经耳支（ABVN）发挥作用，具有完全非侵入性、安全性高、患者依从性好等优势。近期一项纳入90例慢性卒中患者的随机对照试验显示，6周经皮迷走神经刺激联合上肢训练可显著改善认知功能（蒙特利尔认知评估）及上肢运动功能。然而，针对PSCI的临床前研究仍较为分散，缺乏系统的疗效评价。
2 方法
2.1 综述方案与注册 本研究遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南及Cochrane手册，并在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号：CRD420261329420）。
2.2 文献检索策略 系统检索PubMed、Cochrane Library、Embase和Scopus四个英文数据库，检索时间从建库至2026年3月2日。检索策略基于PICO框架，结合MeSH词和自由文本关键词，无语言及发表年份限制。
2.3 纳入与排除标准 纳入标准包括：随机对照试验设计；卒中（缺血性或出血性）或创伤性脑损伤动物模型；实验组接受非侵入性taVNS干预，对照组为未接受主动taVNS干预或接受假刺激的卒中/脑损伤动物模型；报告至少一项学习记忆行为学测试（如Morris水迷宫逃避潜伏期、穿越平台次数）或改良神经功能缺损评分（mNSS）等结局指标；以全文形式发表于同行评审期刊。排除标准包括：无taVNS干预或联合其他治疗；非啮齿类动物或无认知障碍模型；缺乏规定对照组；未报告所需行为学或神经病理学结局；体外研究、临床试验、病例报告、摘要、重复数据、综述及不完整文本等。
2.4 数据提取与管理 使用EndNote 21软件管理文献，两名研究人员独立根据纳入排除标准筛选文献，分歧通过讨论或第三方仲裁解决。数据提取涵盖基本信息（发表年份、第一作者、动物种类、性别、体重、样本量、模型类型）、干预措施（刺激频率、电流强度、每日干预时长、总治疗周期）及结局指标。
2.5 质量评估 采用专为动物研究设计的SYRCLE偏倚风险评估工具，涵盖10个领域：序列生成、基线特征、分配隐藏、随机饲养、研究者盲法、随机结局评估、结局评估者盲法、不完整结局数据、选择性结局报告及其他偏倚来源。同时采用GRADE框架评估各结局指标的证据确定性。
2.6 统计分析 采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。不同评估方法或仪器测量的结局采用标准化均数差（SMD），相同方法测量的结局采用均数差（MD）。根据Cohen标准，SMD值0.2、0.5、0.8分别表示小、中、大效应。当I2 ≤ 50%且p > 0.1时采用固定效应模型；当I2 > 50%或p < 0.1时采用随机效应模型。统计显著性定义为p < 0.05。
3 结果
3.1 文献筛选流程 通过四个数据库共检索到2210篇相关文献，去除43篇重复文献后剩余2167篇。经标题和摘要初筛排除2111篇，对剩余56篇进行全文评估，最终排除51篇（干预措施不符2篇、人群不符17篇、未完成临床试验30篇、数据不足2篇），共纳入5项研究。
3.2 纳入研究特征 5项研究发表于2016至2025年间，其中3项采用大鼠模型，2项采用小鼠模型。所有研究均使用成年雄性动物。干预特征方面，除1项研究刺激部位为双侧耳部外，其余均针对左耳。干预次数为5至14次，每次持续20至60分钟。刺激频率分别为20 Hz（3项）、15 Hz（1项）和2 Hz（1项）；刺激强度分别为1 mA（3项）、2 mA（1项）和0.8 mA（1项）。
3.3 方法学质量 仅1项研究充分描述了序列生成方法，2项研究提供了分配隐藏的充分细节。所有研究均未全面描述盲法实施程序，这是主要的方法学薄弱环节。所有研究在基线特征和随机饲养方面均评为低风险。结局评估者盲法在2项研究中未提及。所有研究均报告了完整结局数据。
3.4 主要结局指标Meta分析
3.4.1 主要结局——记忆 5项研究（共98只动物）报告了taVNS对卒中模型空间记忆的影响，总体结果显示taVNS显著改善卒中诱导的空间记忆损伤（SMD：1.85 [95% CI：1.06, 2.64]，p < 0.01，I2 = 57%）。敏感性分析显示Wu等（2018）是异质性的主要来源，剔除该研究后异质性降至30%，但合并效应量仍显示taVNS对记忆改善具有统计学显著效应（SMD：1.47 [95% CI：0.95, 1.99]）。漏斗图分布对称，提示发表偏倚可能性较低。2项研究采用新物体识别（NOR）测试的辨别指数评估识别记忆，结果显示taVNS显著改善识别记忆能力（SMD：4.31 [95% CI：3.04, 5.59]，p < 0.01，I2 = 22%）。
3.4.2 主要结局——学习 3项研究报告了逃避潜伏期数据，其中1项采用Barnes迷宫，2项采用Morris水迷宫。结果显示taVNS对卒中诱导的学习能力下降产生统计学显著改善（MD ?6.38，95% CI ?8.87至?3.89；P < 0.01；I2 = 0%）。
3.4.3 次要结局——改良神经功能缺损评分 3项研究评估了taVNS对神经功能缺损评分的影响，合并效应量显示taVNS显著改善卒中动物模型的神经功能缺损评分（MD：?1.08 [95% CI：?1.63, ?0.52]，p < 0.01，I2 = 38%）。
3.4.4 次要结局——梗死体积 2项研究报告了该结局。Wu等（2018）报告taVNS对限制梗死面积具有积极作用；Gong等（2025）显示虽有数值改善，但taVNS组与对照组之间无统计学显著差异。
3.4.5 神经病理学特征 3项研究检测了乙酰胆碱（ACh）水平及受体表达变化，与对照组相比，taVNS处理动物表现出ACh浓度升高和受体表达上调（SMD：1.57 [95% CI：0.85, 2.30]，p < 0.01，I2 = 0%）。3项研究量化了神经元细胞群变化，合并数据显示taVNS显著减轻卒中后神经元凋亡（SMD：2.29 [95% CI：1.17, 3.40]，p < 0.01，I2 = 0%）。3项研究调查了星形胶质细胞变化，结果涉及GFAP阳性细胞数量变化、星形胶质细胞增殖抑制及A1/A2反应性星形胶质细胞表型平衡恢复。2项研究报告taVNS治疗后血管生成显著增加（SMD：1.63 [95% CI：0.32, 2.95]，p < 0.01，I2 = 0%）。
3.4.6 GRADE证据确定性评估 学习能力（逃避潜伏期）的证据确定性评为中等；空间记忆、识别记忆（NOR）、mNSS及神经病理学结局（ACh、神经元凋亡、血管生成）评为低；梗死体积评为极低。
4 讨论
本Meta分析显示taVNS在PSCI动物模型中具有显著的治疗获益。学习能力（以Morris水迷宫和Barnes迷宫逃避潜伏期为指标）持续改善，记忆功能（涵盖空间和识别领域）显著增强，神经功能严重程度（以mNSS评分为指标）降低。但认知评估可能受感觉运动恢复影响，多数行为学结局需要完整的游泳和运动能力，部分纳入研究观察到taVNS在认知获益的同时改善了肢体功能。未来研究建议纳入标准化的感觉运动评估和运动需求较低的认知测试。关于缺血病灶侧与taVNS应用侧的关系，5项研究差异较大，但均未明确报告疗效是否取决于病灶侧与刺激耳的相对关系。taVNS的临床潜力基于PSCI的复杂发病机制，包括急性缺血诱导的神经元死亡、神经炎症、血脑屏障破坏及代谢废物积累。taVNS通过耳廓迷走神经分支激活胆碱能抗炎通路，提升ACh水平并促进胆碱能受体nAChR α4和α7表达，抑制神经炎症、减少神经元凋亡和铁死亡相关氧化应激，促进血管生成和血脑屏障修复，从而形成系统性的保护网络。
5 局限性
本研究存在以下局限：纳入研究数量较少且各研究样本量有限，未进行Egger回归检验发表偏倚；各研究间刺激参数（频率、电流强度、脉宽、单次时长、总刺激次数）存在显著差异，因研究数量限制无法进行Meta回归或亚组分析；所有纳入研究仅使用成年雄性啮齿动物，缺乏雌性、老年动物或其他物种数据；多数模型为缺血性卒中而非出血性卒中，限制了研究结果的外部有效性；纳入研究对分配隐藏或盲法实施报告不充分，且未提及不良事件发生情况。
6 结论
本Meta分析结果表明，taVNS显著改善卒中后动物模型的记忆、学习能力及神经功能缺损评分。其潜在机制可能涉及激活非神经性胆碱能系统（NNCS），提升ACh水平，进而抑制神经炎症和氧化应激、抑制凋亡并促进新生血管形成。然而，由于纳入研究数量有限且各研究间缺乏标准化干预方案，taVNS的最佳刺激参数仍不明确。未来研究应聚焦于建立标准化干预参数，并进一步阐明其分子机制，以促进该技术向临床应用的转化。
