多序列MRI影像组学机器学习模型预测胶质母细胞瘤Ki-67表达水平

《Frontiers in Molecular Biosciences》：Radiomics machine learning model based on multi-sequence MRI for predicting Ki-67 expression level in glioblastoma

　　

摘要

引言：胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人中最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，中位总生存期约为15个月。Ki-67增殖指数是增殖活性的重要标志物，在GBM中具有预后相关性；然而，其评估需要手术组织，并可能受到取样偏差的影响。开发一种无创的术前方法估计Ki-67表达可能为风险评估提供辅助信息，但不应被视为治疗决策的独立决定因素。

方法：这项回顾性研究纳入了来自新疆医科大学第四附属医院的269例经组织学确诊的GBM患者。根据已发表的GBM Ki-67分层文献和当地病理报告实践，采用20%阈值将患者分为低表达（n=61）和高表达（n=208）Ki-67组。多序列MRI扫描在3.0T下进行，包括T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）和对比增强T1WI（CET1WI）。从所有序列的三维肿瘤体积中提取了总共8612个影像组学特征。通过皮尔逊相关系数滤波和LASSO回归降维后，使用BernoulliNB、GaussianNB、SVM和AdaBoost分类器针对每个序列独立构建机器学习模型，并构建整合所有四个序列的Combined模型。模型性能指标包括AUC、准确率、灵敏度、特异性、F1分数、校准曲线和决策曲线分析（DCA）。使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）解释模型预测。

结果：两组之间的基线人口统计学特征（性别、BMI、年龄）无显著差异。整合所有序列的Combined模型达到了最高的预测准确度，训练集AUC为0.915（95% CI：0.874–0.956），测试集为0.746（95% CI：0.614–0.879），优于单序列模型。值得注意的是，Combined模型在训练中达到灵敏度0.930和阴性预测值0.972，表明对高Ki-67表达有很强的识别能力。校准曲线和DCA显示了良好的模型校准和临床实用性。

讨论：基于影像组学的多序列MRI机器学习模型可作为GBM术前Ki-67评估的无创辅助手段。组合序列方法优于单一模态，SHAP分析增强了可解释性；然而，在用于治疗决策之前，临床应用需要外部验证和基于结局的证据。

论文解读：基于多序列MRI影像组学机器学习模型预测胶质母细胞瘤Ki-67表达水平

一、研究背景与目的

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有高度侵袭性，尽管采用最大安全手术切除、放疗和替莫唑胺化疗等多模式治疗，其中位总生存期仍仅约15个月。肿瘤的增殖活性是决定其侵袭行为的关键因素，临床上常通过Ki-67标记指数评估。Ki-67是反映肿瘤细胞增殖比例的免疫组化标志物，与GBM的预后相关。然而，Ki-67的检测依赖于手术活检或切除标本，由于GBM存在显著的瘤内异质性，取样偏差可能影响评估准确性。因此，开发一种无创的术前预测Ki-67表达水平的方法，有望为生物学风险评估和患者分层提供辅助信息，但不应作为治疗决策的独立依据。

既往影像组学研究在预测GBM Ki-67方面存在样本量小、依赖单一或双MRI序列、缺乏严格模型验证以及可解释性不足等问题。针对这些不足，研究人员利用多序列MRI影像组学特征结合机器学习算法，构建并内部验证了预测GBM Ki-67表达水平的组合模型，并通过SHAP分析增强模型可解释性。

二、研究设计与方法概述

研究为回顾性单中心设计，样本来源于新疆医科大学第四附属医院，共纳入269例经组织学确诊的GBM患者，按20%阈值分为低表达（≤20%，n=61）和高表达（>20%，n=208）两组。研究人员使用3.0T MRI扫描仪获取T1WI、T2WI、FLAIR和CET1WI四序列图像，由两名放射科医师手动勾画三维感兴趣体积（VOI），提取8,612个影像组学特征。通过皮尔逊相关系数（阈值0.75）和LASSO回归进行降维，采用BernoulliNB、GaussianNB、SVM和AdaBoost分类器分别构建单序列模型及整合四序列的Combined模型；以7:3将数据分为训练集（n=188）和测试集（n=81）。模型评估采用AUC、准确率、灵敏度、特异性、F1分数、校准曲线和决策曲线分析（DCA），并使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析解释模型预测。

三、主要结果

3.1 患者基线特征

两组患者在性别（P=0.745）、体质指数（BMI，P=0.307）和年龄（P=0.462）方面差异均无统计学意义，表明基线资料均衡可比。

3.2 整体模型性能

在训练集中，Combined模型AUC最高为0.915（95% CI：0.874–0.956），优于所有单序列模型；测试集中AUC为0.746（95% CI：0.614–0.879），仍优于T1、T2、FLAIR和CET1单序列模型。Combined模型训练集灵敏度为0.930，阴性预测值为0.972，提示其对高Ki-67表达有较强的识别能力。Brier评分较低，预测概率准确度较好。

3.3 评价曲线

Combined模型的ROC曲线展示了训练集和测试集的判别能力，验证集性能低于训练集。DCA显示，在多个风险阈值下，Combined模型相比“全干预”和“不干预”策略能提供更大的净临床获益，提示其具有决策支持价值而非直接治疗选择作用。校准曲线显示预测概率与观察结果间具有一致性。

3.4 混淆矩阵

训练集中，模型正确分类了145例高表达患者中的143例（真阳性），假阴性率极低；低表达组中18例被正确识别，25例被误分类，提示对低表达案例的识别仍有改进空间。验证集表现与训练集相当。

3.5 模型可解释性

SHAP分析识别出对模型预测贡献最大的五个关键特征：T2序列的LBP2D灰度共生矩阵自相关（lbp2D_glcm_Autocorrelation_T2）、T1序列的原始灰度共生矩阵相关信息测度2（original_glcm_Imc2_T1）、FLAIR序列的小波LLH一阶峰度（waveletLLH_firstorder_Kurtosis_FLAIR）、T1序列的LBP3Dk一阶偏度（lbp3Dk_firstorder_Skewness_T1）以及FLAIR序列的LBP3Dm2灰度区域矩阵小区域强调（lbp3Dm2_glszm_SmallAreaEmphasis_FLAIR）。这些特征反映了肿瘤区域的灰度空间相似性、纹理复杂性、信号分布形态及微结构碎片化，与细胞密度、瘤内异质性和增殖活跃性相关。

四、讨论与结论

讨论部分指出，多序列MRI影像组学模型通过整合不同序列的互补信息，更全面地刻画肿瘤的细胞密度、水肿、坏死和血供等生物学特征，因而优于单一序列模型。但训练集到测试集的AUC下降提示模型可能存在过拟合或队列特异性，需外部验证。研究未纳入总生存期、无进展生存期、复发或治疗反应等结局数据，因此模型应视为辅助工具，不能直接指导治疗决策。SHAP分析提供的可解释性有助于临床理解模型行为，且所用MRI序列均为常规GBM影像方案的一部分，具有良好的可行性。

研究结论可翻译为：本研究表明，整合多序列MRI影像组学特征的机器学习模型可无创评估胶质母细胞瘤患者的Ki-67表达水平。Combined模型优于单序列方法，具有良好的判别能力，提示其可能用于术前生物学风险分层。通过识别与瘤内异质性和微结构碎裂相关的影像特征，该研究支持影像表型与分子增殖状态关联的可行性。多序列影像组学可作为病理评估的补充无创工具。未来研究应集中于外部验证、连续性或替代阈值的Ki-67建模、空间匹配的影像-病理相关性以及基于结局的评估，然后才能用于临床决策支持。