膦鎓取代5-氟尿嘧啶衍生物EB-18通过破坏HSP27/DDX5轴及DNA损伤反应抑制去势抵抗性前列腺癌增殖与存活

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：A novel 5-FU derivative chemotherapy: a promising pan-cancer treatment to improve antitumor efficacy and overcome therapy resistance

　　

摘要

晚期实体瘤的管理仍然充满挑战，尤其是在产生治疗耐药性之后。在此，我们合成了一系列膦鎓取代的5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物，并在多种肿瘤模型中评估了其抗癌活性。在十四种化合物中，EB-18脱颖而出成为先导化合物，在雄激素受体（AR）阴性的PC-3细胞和AR阳性的C4-2去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞中均表现出亚微摩尔级的细胞毒性，并在多种其他恶性实体瘤细胞系中显示出活性。EB-18抑制增殖、迁移和三维球体生长，并诱导细胞周期紊乱和凋亡。体外机制研究表明，EB-18破坏了与HSP27相关的生存信号通路，促进DDX5的泛素化和蛋白酶体依赖性降解，并抑制AKT/mTOR信号通路。此外，EB-18还增加了γ-H2AX水平并降低了Ku70/Ku80的表达，与DNA损伤反应受到干扰一致。在AR阳性的C4-2细胞中还观察到AR表达下调。EB-18在患者来源的类器官和多药耐药的CRPC细胞中保留了活性，并显著抑制了PC-3异种移植瘤的生长。总体而言，这些发现将EB-18确定为一种在耐药性CRPC中具有活性的有前景的抗癌候选药物，为进一步的药理学、机制和转化评价提供了依据。

图形摘要

EB-18是一种新型5-FU衍生物，在多种临床前模型中展现出优于5-FU和临床使用的化疗药物（多西他赛、卡巴他赛和米托蒽醌）的抗癌活性，包括二维/三维CRPC细胞模型、前列腺癌患者来源的类器官、PC-3异种移植瘤和多药耐药的PC-3细胞，支持其克服获得性耐药的潜力。在机制方面，EB-18通过破坏HSP27/DDX5轴和DNA损伤反应机制，发挥多方面的抗肿瘤作用，促进DNA损伤和凋亡，同时抑制AKT/mTOR促生存信号通路。在AR阳性的CRPC细胞中，EB-18还降低AR表达。这些作用共同抑制癌细胞的增殖和存活，支持EB-18作为治疗耐药性癌症的有前景的候选药物。

晚期实体瘤的管理仍然充满挑战，尤其是在产生治疗耐药性之后。在此，我们合成了一系列膦鎓取代的5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物，并在多种肿瘤模型中评估了其抗癌活性。在十四种化合物中，EB-18脱颖而出成为先导化合物，在雄激素受体（AR）阴性的PC-3细胞和AR阳性的C4-2去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞中均表现出亚微摩尔级的细胞毒性，并在多种其他恶性实体瘤细胞系中显示出活性。EB-18抑制增殖、迁移和三维球体生长，并诱导细胞周期紊乱和凋亡。体外机制研究表明，EB-18破坏了与HSP27相关的生存信号通路，促进DDX5的泛素化和蛋白酶体依赖性降解，并抑制AKT/mTOR信号通路。此外，EB-18还增加了γ-H2AX水平并降低了Ku70/Ku80的表达，与DNA损伤反应受到干扰一致。在AR阳性的C4-2细胞中还观察到AR表达下调。EB-18在患者来源的类器官和多药耐药的CRPC细胞中保留了活性，并显著抑制了PC-3异种移植瘤的生长。总体而言，这些发现将EB-18确定为一种在耐药性CRPC中具有活性的有前景的抗癌候选药物，为进一步的药理学、机制和转化评价提供了依据。

图形摘要

EB-18是一种新型5-FU衍生物，在多种临床前模型中展现出优于5-FU和临床使用的化疗药物（多西他赛、卡巴他赛和米托蒽醌）的抗癌活性，包括二维/三维CRPC细胞模型、前列腺癌患者来源的类器官、PC-3异种移植瘤和多药耐药的PC-3细胞，支持其克服获得性耐药的潜力。在机制方面，EB-18通过破坏HSP27/DDX5轴和DNA损伤反应机制，发挥多方面的抗肿瘤作用，促进DNA损伤和凋亡，同时抑制AKT/mTOR促生存信号通路。在AR阳性的CRPC细胞中，EB-18还降低AR表达。这些作用共同抑制癌细胞的增殖和存活，支持EB-18作为治疗耐药性癌症的有前景的候选药物。