脑脊液蛋白质组学揭示阿尔茨海默病阶段性分子特征与进展模式

《Molecular Neurodegeneration》：CSF proteomics and machine learning reveal distinct stages across the Alzheimer’s disease continuum

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其病生理变化具有高度异质性，且早在症状出现前数年即已开始。现有的生物标志物如Aβ和pTau仅能捕捉到该复杂性的碎片化信息，限制了诊断和药物开发。本研究利用高分辨率脑脊液（CSF）蛋白质组学，采用串联质量标记质谱法（TMT-MS）对1,104名ADNI参与者中的2,492种蛋白进行定量，鉴定出反映AD发病机制及体内阶段性分子事件的信号通路。在生物标志物阳性的轻度认知障碍（MCI，由AD引起）和AD痴呆患者中，除已确立的代谢障碍和线粒体功能障碍外，我们观察到神经肽信号通路、G蛋白偶联受体活性上调以及突触重塑，突显了此前未被充分重视的突触和信号转导改变。无症状期AD则表现出线粒体代谢、RNA加工及细胞外基质通路的显著改变。从无症状期AD到MCI（由AD引起）再到AD痴呆的全程中，共有92种蛋白存在差异性丰度变化，揭示了具有阶段特异性的疾病进展模式：在无症状期和MCI（由AD引起）参与者中，早期出现神经发育及细胞外囊泡相关通路的紊乱，随后在AD痴呆期过渡为细胞内信号转导、突触结构和细胞骨架完整性的受损。这种渐进性失调支持了一种连续性疾病模型，即早期代偿机制逐渐让位于广泛的神经元退变。利用机器学习方法，我们构建了能够有效区分疾病阶段的脑脊液蛋白质组学面板（无症状期AD与MCI（由AD引起）之间：AUC=0.92；MCI（由AD引起）与AD痴呆之间：AUC=0.87）。同时，我们还开发了用于估算病理负荷（Aβ-PET、tau-PET）的机器学习模型，其性能显著优于传统生物标志物。这些发现揭示了反映AD潜在生物学机制的蛋白特征谱，为阶段特异性生物标志物和靶向治疗提供了基础，并对患者分层和个体化干预策略具有重要意义。