果蝇多铜氧化酶-1通过亚铁氧化酶活性调控神经铁代谢并影响衰老进程

《BMC Biology》：The D380 residue in MCO1 regulates neural iron homeostasis and fitness in Drosophila

　　

摘要

背景

铁的稳态失衡已被认为与衰老及多种神经退行性疾病的发病机制相关，但其潜在机制在很大程度上尚不清楚。此前，我们确定果蝇多铜氧化酶-1（MCO1）在体外具有亚铁氧化酶和抗坏血酸氧化酶（FAO）的双重催化活性，但MCO1在体内如何发挥作用以及它在神经系统中扮演什么角色尚不清楚。通过使用泛神经元elav-Gal4驱动系统和CRISPR-Cas9系统，我们表征了MCO1在神经铁代谢中的作用，并解析了其亚铁氧化酶和抗坏血酸氧化酶活性对果蝇体内发育、存活和运动功能的贡献。

结果

我们发现MCO1对饮食铁水平做出响应，并调节果蝇头部铁含量。改变神经系统中MCO1的表达会显著影响关键铁代谢基因的表达，包括Malvolio和转铁蛋白。MCO1在酵母中的表达可以部分互补△Fet3和△CCC2突变细胞的缺陷，促进细胞内铁的积累。在MCO1^{ΔExon IV}果蝇中同时消除两种FAO活性，或在MCO1^D380A果蝇中特异性破坏亚铁氧化酶活性，导致衰老果蝇大脑中二价铁和活性氧（ROS）显著积累，严重损害发育，降低运动能力，并缩短寿命。相比之下，在MCO1^H374S果蝇中仅消除抗坏血酸氧化酶活性则抑制了二价铁的积累，并显著延长了寿命。

结论

我们的发现凸显了MCO1作为果蝇大脑中一种重要的亚铁氧化酶的作用，为调节衰老及神经退行性疾病的进展提供了见解。