烟酰胺通过表观遗传机制抑制胞质DNA诱导的I型干扰素信号通路并缓解自身免疫病理

《Cell Communication and Signaling》：Nicotinamide suppresses cytosolic DNA-Driven immunity independent of NAD+ via epigenetic modulation

　　

摘要

胞质DNA触发的I型干扰素（IFN-I）信号通路的失调是自身免疫和自身炎症病理发生的关键驱动因素。细胞因子信号的精确代谢调控对维持免疫稳态至关重要，但内源性代谢物在微调IFN-I转录输出中的作用仍不明确。本研究鉴定了烟酰胺（NAM，一种传统的NAD⁺前体）作为一种免疫抑制剂：它在胞质DNA刺激后动态积累，并独立于NAD⁺抑制IFN-I信号通路。进一步研究证明，胞质DNA识别特异性地上调NAD⁺水解酶CD38，后者通过水解NAD⁺介导NAM的积累。机制研究揭示，NAM降低IFNB启动子上的激活型组蛋白修饰H3K4me3，从而减少染色质可及性，损害IRF3的募集，最终抑制IFNB的转录。重要的是，在Trex1^?/?小鼠体内（一个经典的IFN-I驱动的自身免疫模型）给药NAM可减轻异常IFN-I特征表达并缓解自身免疫病理。综上，本研究揭示了NAM一种独立于NAD⁺合成的新型免疫调节功能，阐明了其对IFN-I信号通路的表观遗传调控级联反应，并提出CD38-NAM轴可作为IFN-I相关疾病的治疗靶点。

图文摘要