《Frontiers in Oncology》：ctDNA- and cfDNA-based liquid biopsy in bladder cancer and urothelial carcinoma: bibliometric mapping and cross-database coverage analysis, 2008-2025
摘要专业翻译
背景： 循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA, ctDNA）、游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）及尿液肿瘤DNA在膀胱癌和尿路上皮癌中的研究日益增多。本研究绘制了以ctDNA/cfDNA为核心的文献发展脉络、知识结构与临床重点，并评估了其在三个文献数据库中的覆盖情况。
方法： 研究人员于2026年7月31日检索了Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection, WoSCC）、Scopus及PubMed/MEDLINE，纳入2008–2025年间发表的文献。经评审人员扩展的检索策略涵盖液体活检、ctDNA/cfDNA、分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）、分子复发、肿瘤知情检测（tumour-informed assays）、尿液DNA、甲基化、TERT及FGFR3。WoSCC作为主要图谱绘制数据库，Scopus和PubMed/MEDLINE作为覆盖度比较数据库。研究人员使用Python、VOSviewer和CiteSpace进行描述性与网络分析。新检索到的WoSCC文献经过双人独立筛选及第三评审人全面质量控制。
结果： 检索获得WoSCC文献1,903篇、Scopus文献3,201篇、PubMed/MEDLINE文献230篇。经WoSCC去重和资格评估后，494篇文献构成主要数据集，698篇构成背景数据集。主要数据集共获17,031次引用（中位数19；四分位距7–42），2025年年度发文量达82篇。Scopus覆盖主要数据集494篇中的456篇，PubMed/MEDLINE覆盖93篇。在新评估的557篇文献中，评审人员初始一致判定433篇（77.7%；Cohen's kappa = 0.620）；所有文献随后均经第三评审人全文质量控制。
结论： 扩展检索识别出的DNA聚焦文献规模大于原始检索策略，并证实了数据库覆盖的不均衡性。主题聚类和引文突现追踪了该领域从早期甲基化标志物研究向ctDNA为基础的分子残留病灶评估及围手术期治疗分层转变的演进过程。文献计量学突出度描述的是研究活跃度，而非诊断准确性、预测有效性或治疗获益。
论文主体内容学术总结
1 背景
膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，其中尿路上皮癌占大多数。其管理涵盖非肌层浸润性、肌层浸润性及转移性疾病，需要反复监测。膀胱镜、影像学、尿液细胞学和组织病理学仍是核心手段，但其局限性推动了血液和尿液来源的ctDNA与cfDNA研究。液体活检在膀胱癌中具有特殊意义，因为尿液与肿瘤床直接接触。尿液cfDNA、尿液肿瘤DNA及DNA甲基化标志物已被综述和研究用于检测及复发监测。血液ctDNA更多被研究作为系统性肿瘤负荷、分子残留病灶（MRD）、复发及治疗应答的标志物。这些是互补的临床场景，但文献计量学突出度本身并不能确立诊断准确性或治疗获益。
2 材料与方法
2.1 数据来源与检索策略
本研究遵循PRISMA 2020报告原则。研究人员于2026年7月31日检索并导出WoSCC、Scopus和PubMed/MEDLINE三个数据库，覆盖2008年1月1日至2025年12月31日，无语言或文献类型限制。等价的评审扩展概念以各数据库特定语法实施。疾病术语涵盖膀胱癌、尿路上皮癌和移行细胞癌，与液体活检、ctDNA/cfDNA、分子或微小残留病灶、分子复发、肿瘤知情检测、通用尿液DNA术语以及尿液相关甲基化、TERT和FGFR3术语组合。检索获得WoSCC文献1,903篇、Scopus文献3,201篇、PubMed/MEDLINE文献230篇。WoSCC被预设为主要图谱绘制数据库，Scopus和PubMed/MEDLINE用于评估数据库覆盖度。
2.2 解析、去重与资格评估
原始记录使用Python解析，提取字段包括作者、标题、来源期刊、文献类型、作者关键词、索引关键词、摘要、机构、DOI、数据库标识符、引文及被引次数。数据库内去重后，WoSCC保留1,893篇、Scopus保留3,197篇、PubMed/MEDLINE保留230篇。资格评估基于标题、摘要和作者关键词。主要类别要求具有实质性膀胱/尿路上皮疾病焦点并结合DNA为基础的液体活检证据。去重后，20篇WoSCC文献超出最终2008–2025年出版年份范围，407篇因文献类型不合格被排除，剩余1,466篇进入主题评估。557篇新检索文献由两名评审人员独立评估，初始一致433篇（77.74%；Cohen's kappa = 0.6195），124篇存在分歧。全部557篇随后经第三评审人全文质量控制，最终判定为71篇主要、363篇背景、123篇排除。经完整筛选与协调后，494篇构成最终主要数据集，698篇构成背景数据集，700篇被排除，1篇报告未获取。
2.3 关键词清洗与文献计量分析
作者关键词和Keywords Plus在关键词共现分析前进行清洗，统一大小写、复数、连字符和缩写，合并同义词。非信息性术语从DNA聚焦网络中被移除。Python用于汇总年度发文量、按出版年份分组的引用累积、文献类型、来源、贡献者、数据库重叠及敏感性分析。VOSviewer 1.6.20用于国家/地区和机构合著网络及关键词共现和叠加图谱，采用全计数法，国家/地区和机构至少需5篇文献，主要组合关键词网络最小出现阈值为8。CiteSpace 6.4.R2用于分析主题演化和共被引知识基础，时间跨度为2008–2025年，按年度切片，关键词Top 10%、被引文献Top 5%，每切片最多100个节点，五年回溯期。共被引网络构建前移除出现少于3次的被引文献，13,344篇唯一参考文献缩减至1,833篇。
2.4 PubMed/MEDLINE与Scopus跨数据库覆盖数据集
Scopus和PubMed/MEDLINE使用与WoSCC相同的扩展概念块，转换为数据库特定可执行语法。记录通过DOI、无冲突PMID以及标准化标题和年份进行跨库匹配。这些数据集作为覆盖度比较器，而非独立资格或临床验证队列。
2.5 2026年文献的使用
为描述最新研究方向，研究人员进行了独立的结构化叙事更新。2026年补充纳入48篇WoSCC主要分析相关文献，PubMed/MEDLINE检索获得31篇，去重和主题清洗后保留29篇DNA聚焦文献，其中23篇与WoSCC重叠，6篇为PubMed独有。去重后2026年补充证据共54篇，仅在讨论部分使用，未纳入年度发文分析、引文分析、VOSviewer网络、CiteSpace图谱或主要结果表格。
2.6 AI辅助工具的使用
文献计量分析和中文手稿草稿完成后，研究人员使用ChatGPT和Codex辅助中译英、语言润色和文档格式化。所有AI辅助输出均经作者审阅和编辑，文献计量数据、参考文献、图表和科学主张均由作者核实。
3 结果
3.1 研究选择与总体数据集特征
WoSCC获得1,903篇文献，去重移除10篇，剩余1,893篇进入筛选。20篇因出版年份超出范围被排除，407篇因文献类型不合格被排除，剩余1,466篇进行主题评估。最终判定为494篇主要、698篇背景、700篇排除、1篇报告未获取。主要数据集494篇文献在导出时共获17,031次WoSCC引用（均值34.48；中位数19；四分位距7–42）。文献类型为Article（n = 375）、Review（n = 118）和Article; Early Access（n = 1）。557篇新检索文献中，评审人员初始一致433篇（77.74%；Cohen's kappa = 0.6195），124篇分歧全部协调，第三评审人完成全部557篇全文质量控制。
3.2 年度发文量与按出版年份分组的引文
2008年发文量为12篇，至2015年每年低于20篇。2016年后产出增加，2019年31篇、2021年39篇、2023年51篇、2024年49篇、2025年82篇。2019年、2021年和2023年发表的论文在导出时分别累积1,528次、1,646次和1,175次引用。
3.3 跨数据库覆盖结果
去重后原始检索集为WoSCC 1,893篇、Scopus 3,197篇、PubMed/MEDLINE 230篇。跨库协调后，WoSCC与Scopus共享1,156个出版物组（并集3,930；Jaccard指数0.2941），WoSCC与PubMed/MEDLINE共享203个（并集1,916；Jaccard指数0.1059），Scopus与PubMed/MEDLINE共享216个（并集3,211；Jaccard指数0.0673）。最终WoSCC主要数据集494篇中，Scopus覆盖456篇（92.3%），PubMed/MEDLINE覆盖93篇（18.8%），任一比较器覆盖456篇（92.3%）。
3.4 来源期刊、国家/地区与机构
产出最高的期刊包括Urologic Oncology-Seminars and Original Investigations（n = 18）、International Journal of Molecular Sciences（n = 18）、European Urology Oncology（n = 17）、Clinical Cancer Research（n = 16）、Cancers（n = 16）和European Urology（n = 13），其中European Urology引用最高（1,369次）。30个国家/地区达到5篇阈值，形成6个合作聚类共218条连线。美国产出最高（143篇；6,603次引用；总连线强度173），其次为中国（109篇；2,811次引用；总连线强度49）、德国（54篇；2,632次引用；87）、荷兰（46篇；2,305次引用；53）、西班牙（43篇；2,268次引用；90）、意大利（42篇；1,633次引用；72）和英格兰（37篇；2,072次引用；72）。60家机构达到阈值，形成9个聚类共202条连线。奥胡斯大学医院（26篇；2,345次引用；总连线强度30）和奥胡斯大学（15篇；1,010次引用；31）构成领先机构枢纽。
3.5 关键词共现与演化热点
最终VOSviewer关键词分析使用489篇具有组合作者或索引关键词的文献，最小出现阈值8时，网络包含62个节点和979条连线，组织为5个聚类。领先术语包括膀胱癌、尿路上皮癌、液体活检、DNA甲基化、ctDNA、cfDNA、监测、甲基化、尿液、细胞学、复发、突变、超甲基化、血浆和尿液生物标志物。叠加可视化显示，早期焦点为甲基化相关（异常启动子甲基化，平均出版年份2010.9；启动子超甲基化，2012.1；微卫星分析，2015.0），近期术语包括MRD（2024.1）、免疫检查点抑制剂（2024.4）、MIBC（2023.5）和阿替利珠单抗（2023.1）。
3.6 关键词时间线与突现分析
CiteSpace关键词网络包含83个节点和265条连线（模块性Q = 0.4166；加权平均轮廓系数 = 0.7939），最大连通组件含81个节点（97%），识别出6个聚类：cfDNA（规模20；轮廓系数0.826；平均年份2015）、机器学习（17；0.811；2022）、尿液（12；0.742；2020）、突变（12；0.823；2019）、DNA甲基化（11；0.801；2019）和液体活检（9；0.712；2019）。11个关键词出现引文突现，最强的为超甲基化（强度8.72；2008–2016）、DNA甲基化（6.65；2008–2013）、进展（6.60；2010–2017）、启动子超甲基化（6.58；2009–2011）、排尿尿液（5.72；2012–2015）、启动子甲基化（4.70；2013–2016）和二代测序（4.48；2017–2019）。持续突现的为TERT启动子突变（3.73；2020–2025）和血尿（3.71；2023–2025）。
3.7 参考文献时间线与突现检测
共被引参考文献网络包含155个节点和292条连线（Q = 0.6878；加权平均轮廓系数 = 0.9058），最大连通组件含149个节点（96%），形成8个聚类。25篇参考文献出现引文突现，最强的为Powles等（2021；17.60；2023–2025）、Christensen等（2019；14.48；2021–2025）、Birkenkamp-Demtr?der等（2016；13.63；2017–2021）、Hoque等（2006；11.76；2008–2011）和Christensen等（2017；10.87；2018–2021）。持续至2025年的突现包括Dudley 2019、Christensen 2019、Chen 2020、Witjes 2021、Vandekerkhove 2021、Powles 2021和Sung 2021。
4 讨论
4.1 主要发现
本研究识别出2008–2025年间494篇DNA聚焦的膀胱癌和尿路上皮癌文献。2016年后产出增加，2025年达到峰值。更广泛的检索捕获了早期甲基化、突变和尿液DNA研究。合作结构由美国和中国主导，奥胡斯大学为核心机构枢纽。关键词和聚类结构再现了该领域的时间演进：甲基化标志物研究主导早期，ctDNA和测序术语在2016年后上升，MRD和围手术期免疫治疗相关术语为最新焦点。
4.2 跨数据库覆盖与主题边界
跨数据库分析显示覆盖不均衡。Scopus覆盖最终WoSCC主要数据集的92.3%，而PubMed/MEDLINE覆盖18.8%。原始集两两Jaccard指数为WoSCC-Scopus 0.2941、WoSCC-PubMed/MEDLINE 0.1059、Scopus-PubMed/MEDLINE 0.0673。698篇背景文献使分析物边界可审计，扩展策略显著扩大了主要检索范围。
4.3 尿液DNA与血浆ctDNA代表互补方向
关键词和聚类结构提示两个互补研究方向。尿液cfDNA、肿瘤DNA、TERT启动子突变和DNA甲基化检测用于检测和复发监测。血浆ctDNA更多与系统性肿瘤负荷、微转移疾病和治疗应答相关。尿液和血浆检测不应被视为可互换：文献涉及不同的标本生物学、疾病状态和临床问题。
4.4 治疗分层已成为核心转化主题
治疗相关术语占据最终输出的近期位置。关键词叠加中，MRD（平均出版年份2024.1）和免疫检查点抑制剂（2024.0）为最新术语之一，最新关键词聚类（平均出版年份2023）以机器学习、肿瘤生物标志物和辅助免疫治疗为中心。最强的持续参考文献突现为Powles等（2021）的ctDNA指导辅助免疫治疗分析。围手术期治疗为MRD检测创造了临床窗口。
4.5 合作模式及对未来工作的启示
合作集中而非分散。美国贡献了主要数据集的最大份额（142/494）和最强合作连线（总连线强度173）。中国产出排名第二（109篇），但国际连通性较弱（总连线强度49）。领先机构枢纽以奥胡斯大学医院和奥胡斯大学为中心。中国及其他高发地区未来的研究可加强多中心队列、标准化样本处理和跨区域验证。
4.6 2026年最新进展
2026年叙事更新包含54篇去重文献，主题涵盖ctDNA监测、围手术期MRD、尿液肿瘤DNA、多维液体活检和尿液cfDNA甲基化测序。2026年5月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗及阿替利珠单抗/透明质酸酶用于ctDNA-MRD阳性肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后的辅助治疗，并批准Signatera CDx作为伴随诊断。
4.7 局限性
本研究存在局限性。第一，主要图谱使用WoSCC文献，PubMed/MEDLINE和Scopus为覆盖度比较器而非同等图谱来源。第二，扩展策略在三个数据库界面间翻译，但字段结构和索引实践不同，无法假定检索完全等价。第三，557篇新检索WoSCC文献经双人独立筛选，一致性中等（77.7%；Cohen's kappa = 0.620），全部经第三评审人全文质量控制。第四，索引关键词和清洗决策影响网络结构。第五，引文具有时间依赖性，反映出版队列而非临床影响。最后，文献计量学描述文献结构，无法确立诊断准确性、预测有效性、治疗获益或标本互补性。
5 结论
2008–2025年间，扩展检索识别出494篇DNA聚焦的膀胱癌和尿路上皮癌文献。Scopus覆盖了该WoSCC主要数据集的大部分，而PubMed/MEDLINE覆盖了较小子集。排除标题聚焦上尿路尿路上皮癌（UTUC）和非尿路上皮癌文献未实质性改变年度排名、引文中位数或领先关键词。网络聚类和引文突现追溯了该领域从早期甲基化标志物研究、经血浆和尿液ctDNA测序、到分子残留病灶评估和围手术期治疗分层的演进。文献计量学模式描述研究活跃度，不能确立检测性能或临床获益。
