老年人休息-活动节律与执行功能、血浆生物标志物及临床结局的纵向关联研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Longitudinal associations of rest-activity rhythms with executive function, plasma biomarkers, and clinical outcomes in older adults

　　

摘要

引言：日常活动、休息和睡眠的模式，统称为休息-活动节律（rest-activity rhythms, RARs），可以通过其日间规律性、日内碎片化以及24小时周期内活动期与休息期之间的对比来表征。紊乱（如不规律的时间表、碎片化的活动或昼夜对比降低）与老年人的认知衰退有关。很少有研究使用重复体动记录来区分个体水平的平均RARs与访视特异性偏差。

方法：样本包括在首次体动记录访视时未患轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）或痴呆的169名老年人，基于共识临床和神经心理学审查。7天腕戴式体动记录要求至少三个24小时间隔，每个间隔缺失数据<5%；122名参与者有重复评估（共362次观察）。RARs使用三个非参数特征进行表征：（1）昼夜对比[相对振幅（relative amplitude, RA）]，（2）日间规律性[日间稳定性（interdaily stability, IS）]，（3）日内碎片化[日内变异性（intradaily variability, IV）]。每个指标被分解为个体水平平均值和与该平均值的访视特异性偏差。线性混合效应模型检验了与执行功能和经BMI调整的阿尔茨海默病相关病理生理学血浆标志物[pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)]、神经轴突损伤（neurofilament light chain, NfL）和星形胶质细胞活化（glial fibrillary acidic protein, GFAP）的关联；探索性Cox模型评估了偶发MCI；并在具有正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）数据的参与者（n=141）中进行了淀粉样PET交互模型。

结果：较高的平均RA和IS以及较低的平均IV与较高的执行功能相关。在访视水平，相对于每个参与者自身平均值，高于平均的RA和低于平均的IV与相应评估时较高的执行功能相关。较高的平均RA与较低的偶发MCI风险相关。RAR指标与GFAP、NfL或pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)在血浆生物标志物模型中无显著关联。淀粉样PET状态调节了人内RAR与执行功能的关联：在淀粉样PET阳性参与者中，高于通常的RA和IS以及低于通常的IV与更好的执行功能相关性更强。对于血浆生物标志物，经校正后，仅有pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)的个体间IS×淀粉样PET交互作用仍然显著。

讨论：这些发现强调了重复体动记录对于区分平均RAR水平与每个参与者自身平均RAR轮廓的评估水平偏离的价值，并提示访视特异性RAR变异可能与淀粉样PET阳性老年人的执行功能特别相关。

解读：老年人休息-活动节律与执行功能、血浆生物标志物及临床结局的纵向关联

研究背景与目的

休息-活动节律（rest-activity rhythms, RARs）指24小时内活动、休息和睡眠的组织模式，可通过日间规律性、日内碎片化以及昼夜对比等特征描述。既往横断面和前瞻性研究表明，RAR紊乱（如昼夜对比降低、规律性下降、碎片化增加）与老年人认知表现较差、认知衰退加速及痴呆风险增加相关。然而，大多数研究仅基于单次体动记录评估RAR，无法区分个体间平均水平的稳定差异与个体内不同访视之间的波动。这种区分具有重要的方法学意义：个体水平平均值反映长期行为模式，而访视特异性偏差可能反映近期行为或健康状况的变化。目前基于重复体动记录的数据有限，同时结合认知、血浆生物标志物和临床转归的纵向研究更少。为此，研究人员利用BIOCARD（Biomarkers for Older Controls at Risk of Dementia）纵向队列数据，采用混合效应模型将每个RAR指标分解为个体间平均值和个体内访视偏差，系统评估两种成分与执行功能、阿尔茨海默病相关血浆标志物以及偶发轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的关联，并进一步检验淀粉样正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）状态是否调节这些关联。

研究方法概述

样本来自BIOCARD研究，纳入169名首次体动记录访视时无MCI或痴呆的老年人，其中122名具有重复评估，共362次观察。研究人员使用Actiwatch-2腕戴式设备连续记录7天体动数据，计算三个非参数RAR指标：相对振幅（relative amplitude, RA）、日间稳定性（interdaily stability, IS）和日内变异性（intradaily variability, IV），并将每个指标分解为个体间平均值与个体内访视偏差。主要分析采用线性混合效应模型，分别检验RAR成分与执行功能及血浆标志物pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)、神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）的关联；探索性Cox比例风险模型评估偶发MCI风险；在141名具有淀粉样PET数据的参与者中，分析PET状态对上述关联的调节作用。血浆标志物采用NeuroToolKit和cobas Elecsys检测，模型均调整年龄、性别、教育、APOE ε4、血管风险评分等协变量，血浆模型额外调整体质指数（body mass index, BMI）。

研究结果

参与者特征：169名参与者中，66.9%为女性，平均年龄71.1岁（标准差8.7岁），平均教育年限17.2年，32.0%为APOE ε4携带者。平均随访3.18年，其中12人进展为MCI，平均进展时间2.55年。122名参与者贡献多次体动记录，平均每人2.14次。

休息-活动节律指标与执行功能：线性混合效应模型显示，个体间平均RA和IS越高、IV越低，执行功能复合评分越高（RA：β=0.103，p=0.001；IS：β=0.079，p=0.012；IV：β=-0.067，p=0.032）。在个体内层面，访视时RA高于自身平均值（β=0.023，p=0.004）和IV低于自身平均值（β=-0.019，p=0.025）与同一访视更高的执行功能相关；IS的个体内偏差与执行功能无显著关联（p=0.369）。

休息-活动节律指标与偶发MCI：探索性Cox模型显示，个体间平均RA越高，偶发MCI风险越低（风险比[HR]=0.499，95%置信区间[CI]：0.311–0.801，p=0.004）；个体内RA偏差及IV、IS的个体间和个体内成分均与MCI风险无显著关联。鉴于MCI事件数较少，该结果需谨慎解读。

休息-活动节律指标与血浆生物标志物：经BMI调整的线性混合效应模型中，RA、IS、IV的个体间平均值和个体内偏差与pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)、NfL、GFAP均未达到统计学显著性（所有p≥0.194），未发现RAR组织与这些血浆标志物的总体关联。

淀粉样PET交互模型：在141名有淀粉样PET数据的参与者中（54名PET阳性，87名PET阴性），交互模型显示淀粉样PET状态显著调节个体内RAR与执行功能的关联。具体而言，访视时RA高于自身平均、IS高于自身平均、IV低于自身平均与更高执行功能的关联在PET阳性参与者中显著强于PET阴性参与者（三个交互项经Bonferroni校正后仍显著）。而个体间RAR与执行功能的交互均不显著。血浆标志物方面，个体间IS×淀粉样PET对pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)的交互作用经多重校正后仍显著：PET阳性者中IS越高，pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)越高；PET阴性者中无此关联。GFAP的类似交互仅呈名义显著，校正后未达显著阈值。NfL未发现显著交互作用。

讨论与结论

讨论部分指出，将RAR分解为个体平均水平与访视特异性偏差，有助于区分长期行为模式与短期行为波动对认知的影响。本研究发现，平均RAR更有组织（高RA、高IS、低IV）与更好的执行功能相关，且个体内访视偏差也反映同期的执行功能状态，提示重复体动记录可捕捉与认知状态相关的行为波动。淀粉样PET阳性者中，个体内RAR偏差与执行功能的关联更强，这可能提示处于临床前阿尔茨海默病病理状态下的个体对行为节律变化更为敏感，但该结果应视为效应修饰证据而非认知弹性证据。血浆标志物未发现总体关联，可能反映了7天体动记录与循环标志物时间尺度的不匹配，以及样本量限制。研究的局限性包括样本教育水平高、人群同质性强、MCI事件数少、未测量光照暴露等。

研究结论：在首次有效体动记录访视时无MCI或痴呆的老年人中，更有序的平均休息-活动节律与更好的执行功能相关；访视特异性偏离至更清晰的昼夜对比（higher RA）和更低日内碎片化（lower IV）与相应评估时更好的执行功能相关。较高的平均RA与较低的偶发MCI风险相关。淀粉样PET交互分析提示，访视特异性RAR偏差对淀粉样PET阳性参与者的执行功能尤其重要。血浆生物标志物主要模型未显示显著关联；探索性交互分析经多重校正后，淀粉样PET状态调节了个体间IS与pTau¹⁸¹/(Aβ₄₂/Aβ₄₀)的关联，而GFAP的类似交互未通过校正。这些发现不支持立即将RAR用于临床监测，但支持在评估认知结局时考虑重复测量的行为节律信息。