### 中文标题 TyG-CVAI与衰弱指数的交叉滞后关联：来自中国西南地区自然人群队列的证据

《Frontiers in Public Health》：Cross-lag association between TyG-CVAI and frailty index: evidence from a natural population cohort in southwestern China

　　

### 摘要专业翻译

**背景：** 衰弱是中老年人群中一项重大的公共卫生挑战，与代谢紊乱和内脏脂肪蓄积密切相关。甘油三酯-葡萄糖指数与中国内脏脂肪指数的乘积（TyG-CVAI）可综合反映胰岛素抵抗与内脏脂肪蓄积程度，但其与衰弱指数之间的双向时间关联尚不明确。本研究旨在利用交叉滞后面板模型（cross-lagged panel model）探讨这一双向关联，并明确占主导地位的前瞻性时间关联方向。

**方法：** 本研究纳入来自中国多民族队列（China Multi-Ethnic Cohort，CMEC）研究的2，476名参与者，这些参与者完成了2018年基线调查和2021年随访调查且数据完整。衰弱指数（frailty index，FI）采用累积缺陷模型，基于25个健康缺陷条目构建。研究建立了两波次交叉滞后面板模型，并调整了年龄、性别、民族、受教育程度、婚姻状况、吸烟状况和饮酒状况。模型拟合采用比较拟合指数（comparative fit index，CFI）、塔克-刘易斯指数（Tucker-Lewis index，TLI）、近似均方根误差（root mean square error of approximation，RMSEA）和标准化均方根残差（standardized root mean square residual，SRMR）进行评价。通过排除重叠组分的敏感性分析评估结果的稳健性。此外，分别使用TyG指数和CVAI进行补充交叉滞后分析，以验证复合指标的优越性。采用亚组分析和限制性立方样条回归（restricted cubic spline regression）探讨人群异质性和非线性暴露-反应关系。

**结果：** 基线TyG-CVAI显著预测随访衰弱指数（标准化β = 0.165，p < 0.001），而反向路径显著较弱（标准化β = 0.035，p < 0.001），表明存在占主导地位的前瞻性时间关联。排除重叠指标后的敏感性分析结果保持一致。分别使用TyG指数和CVAI进行的补充交叉滞后分析证实，复合TyG-CVAI指标对衰弱指数的前瞻性关联强于其任意单一组分，且模型拟合更优。亚组分析显示，该关联在60岁以下、少数民族以及无高血压或糖尿病的参与者中显著更强。限制性立方样条回归识别出基线TyG-CVAI与随访衰弱指数之间存在显著的非线性关系，拐点约在TyG-CVAI = 750.10（第50百分位数）处，超过该值后与衰弱指数的边际关联减弱。

**结论：** TyG-CVAI与衰弱指数之间存在显著的双向时间关联，以TyG-CVAI指向衰弱的正向前瞻性时间关联为主导，提示代谢紊乱可能作为衰弱发生发展过程中时间上先行的风险标志物。作为基于常规临床检测的复合指标，TyG-CVAI可成为社区中老年人群衰弱早期筛查的可行生物标志物。

### 论文解读文章

#### 一、研究背景与问题提出

在全球人口老龄化快速推进的背景下，衰弱已成为重大的公共卫生挑战。衰弱在中老年人群中高度流行，且随年龄增长而急剧上升，与多种慢性疾病的发生发展密切相关，显著增加全因死亡、心血管死亡和躯体残疾风险，严重损害健康相关生活质量，并给医疗卫生系统带来沉重负担。值得注意的是，衰弱并非生理性衰老的不可逆结局，通过早期识别和针对性干预可有效延缓甚至逆转其进展，因此衰弱的早期筛查和风险分层具有重要的公共卫生和临床价值。

衰弱的发生机制涉及慢性低度炎症、氧化应激、代谢紊乱和骨骼肌丢失等多重因素。其中，代谢紊乱和内脏脂肪蓄积已被认定为与衰弱发生发展相关的关键病理生理因素。内脏脂肪组织作为活跃的内分泌器官，过量蓄积可通过分泌多种脂肪因子触发全身低度炎症、损害血管内皮功能、扰乱胰岛素信号转导，最终导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗不仅降低代谢效率和葡萄糖及脂肪酸利用，还直接抑制骨骼肌合成代谢并加速肌肉蛋白分解，从而促进肌少症——衰弱的重要病理基础。此外，与胰岛素抵抗和内脏脂肪相关的代谢紊乱破坏能量稳态和营养状态，加剧疲劳和躯体功能下降——这些正是衰弱的核心特征。因此，阐明代谢-脂肪异常与衰弱之间的纵向关联模式，识别可靠的复合生物标志物，对于衰弱早期筛查至关重要。

现有研究存在以下不足：第一，既往研究仅分别探讨TyG指数或CVAI与衰弱及相关疾病的关联，尚无研究探索同时整合胰岛素抵抗和内脏脂肪蓄积的复合代谢指标TyG-CVAI与衰弱之间的关联；第二，尚无研究采用交叉滞后面板模型刻画TyG-CVAI与衰弱指数之间的双向时间关系和纵向动态变化。这一证据空白限制了对整合代谢风险与衰弱进展之间时序关联的理解。基于此，本研究利用中国西南地区大规模自然人群队列数据，采用交叉滞后面板模型检验TyG-CVAI与衰弱指数之间的双向纵向和时间关联，并刻画占主导的前瞻性时间关联方向，为衰弱的精准预防策略和早期筛查提供循证依据。

#### 二、研究设计与主要技术方法

本研究基于中国多民族队列（CMEC）研究，该队列为覆盖中国西南地区多民族自然人群的大型前瞻性队列。研究提取了2018年基线调查和2021年首次随访子队列调查数据。最终纳入2，476名完成两次调查且数据完整的参与者。衰弱指数的构建采用标准化累积缺陷模型程序，纳入25个健康缺陷指标。TyG-CVAI为TyG指数与CVAI的乘积，其中TyG指数基于空腹甘油三酯（TG）和空腹血糖（GLU）计算，CVAI为针对中国人群开发的民族特异性内脏脂肪评估指数，纳入年龄、体质指数（BMI）、腰围（WC）、TG和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）并按性别分别计算。主要统计方法包括：两波次交叉滞后面板模型、敏感性分析、补充交叉滞后分析、亚组分析以及限制性立方样条回归。

#### 三、主要研究结果

**3.1 研究人群基线特征**

在99，556名CMEC基线人群中，经排除缺失数据后最终纳入2，476名参与者。按衰弱状态分层显示，衰弱组参与者年龄显著更大（58.50岁 vs. 43.37岁）、男性比例更高（64.3% vs. 53.0%）、少数民族比例更高（46.4% vs. 11.2%）、教育水平更低、未婚比例更高。衰弱组高血压（71.4% vs. 3.6%）、慢性肾脏病（21.4% vs. 6.9%）和糖尿病（34.5% vs. 1.3%）患病率显著高于健壮组，且基线和随访TyG-CVAI值均呈现从健壮组、衰弱前期组到衰弱组的逐渐上升趋势。

**3.2 交叉滞后模型的主要发现**

交叉滞后面板模型分析显示，TyG-CVAI（标准化β = 0.742，p < 0.001）和衰弱指数（标准化β = 0.617，p < 0.001）的自回归路径均显著，确认了两个指标在3年随访期间的良好时间稳定性。在交叉滞后路径中，基线TyG-CVAI与随访衰弱指数呈显著正相关（标准化β = 0.165，p < 0.001），而基线衰弱指数对随访TyG-CVAI的关联显著较弱（标准化β = 0.035，p < 0.001），表明从TyG-CVAI到衰弱指数的前瞻性时间关联占主导地位，而非反向交叉滞后路径。

**3.3 敏感性分析和补充分析**

为排除衰弱指数与TyG-CVAI之间重叠组分对结果的潜在影响，研究进行了四项敏感性分析，逐一剔除衰弱指数中的BMI相关条目、糖尿病相关条目、慢性肾脏病相关条目及腰臀比条目。所有敏感性分析均一致确认，TyG-CVAI到衰弱指数的交叉滞后关联稳定且独立于两个指标间的重叠变量。分别使用TyG指数和CVAI单独与衰弱指数构建交叉滞后模型的补充分析显示，TyG单独模型中基线TyG到随访衰弱指数的标准化路径系数为0.066，明显小于复合TyG-CVAI模型中的0.165；CVAI单独模型中反向路径系数为0.022，未达到统计学显著性。复合TyG-CVAI指标对衰弱指数表现出更强的前瞻性时间关联和更优的模型拟合。

**3.4 亚组分析**

亚组分析显示，基线TyG-CVAI到随访衰弱指数的路径在所有亚组中均一致为正且具有统计学显著性。效应修饰分析检测到年龄、民族、高血压状态和糖尿病状态的显著修饰作用：该路径的效应量在60岁以下参与者（标准化β = 0.204）中显著强于60岁及以上者（标准化β = 0.116）；在少数民族参与者（标准化β = 0.195）中强于汉族（标准化β = 0.155）；在无高血压参与者（标准化β = 0.197）中强于高血压患者（标准化β = 0.117）；在无糖尿病参与者（标准化β = 0.182）中强于糖尿病患者（标准化β = 0.090）。性别、受教育程度、婚姻状况、吸烟史、饮酒和慢性肾脏病状态未显示显著的效应修饰作用。

**3.5 非线性暴露-反应关系**

限制性立方样条回归分析显示，基线TyG-CVAI与随访衰弱指数之间存在显著的非线性正相关关系（整体趋势P < 0.001，非线性P = 0.003），随访衰弱指数随基线TyG-CVAI升高而增加，呈现早期快速升高、后期缓慢升高的非线性特征。暴露-反应曲线的拐点位于TyG-CVAI约750.10（对应研究人群第50百分位数）：当基线TyG-CVAI低于750.10时，随访衰弱指数随TyG-CVAI升高而相对快速增加；超过该阈值后，衰弱指数的增加速率明显减缓，呈现边际关联递减模式。基线衰弱指数与随访TyG-CVAI之间则呈显著的线性正相关趋势（整体趋势P = 0.016），无非线性成分（非线性P = 0.694）。

#### 四、讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究发现的从TyG-CVAI到衰弱指数的优势前瞻性时间关联，与代谢综合征与衰弱关联的主流研究结论一致。机制层面，TyG-CVAI在时间上先于衰弱得到多方面的证据支持：孟德尔随机化分析提供了胰岛素抵抗与衰弱发生相关的遗传学证据；多队列研究显示代谢异常组分与衰弱进展之间存在剂量-反应关系；TyG指数与高血压及CVAI与心血管疾病风险的关联也可能构成TyG-CVAI促进衰弱进展的潜在中间通路。复合指标TyG-CVAI较单一组分的优势可能部分反映了TyG指数（主要反映全身胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱）与CVAI（专门量化内脏脂肪蓄积）所捕捉的互补病理生理信息，但也应注意到甘油三酯同时纳入两个组分公式可能带来数学冗余。敏感性分析排除了重叠组分对结果的驱动作用，支持了关联的稳健性。亚组分析发现的效应修饰作用提示，60岁以下成人、少数民族和无高血压或无糖尿病人群中代谢紊乱可能是衰弱相关因素中更为突出的成分。非线性暴露-反应关系与代谢紊乱的失代偿病理过程一致，提示在阈值前实施干预可能更有效地降低衰弱风险。

研究结论部分总结：采用前瞻性队列设计和交叉滞后模型分析，本研究识别出TyG-CVAI与衰弱指数之间存在显著的双向时间关联，其中从TyG-CVAI到衰弱指数的正向前瞻性时间关联占主导地位。这一发现提示代谢紊乱可能作为衰弱发生发展过程中时间上先行的风险标志物。该前瞻性时间关联呈现显著的人群异质性，在中青年、少数民族以及无高血压或糖尿病的个体中更为明显，为衰弱的精准筛查提供了具体的目标人群。TyG-CVAI基于基层医疗中常规临床检测构建，具有高度标准化和可操作性，克服了传统衰弱筛查仅关注老年人的局限，为衰弱早期预防和干预提供了新的策略。研究结果丰富了代谢异常与衰弱关联的纵向证据，为理解衰弱相关潜在代谢通路提供了新视角，并为制定适应中国西南地区多民族人群特征的衰弱防治策略提供了重要参考。