《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Immune-related biomarkers in liquid biopsy for cancer: emerging tools for non-invasive precision oncology
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液体活检（liquid biopsy）已成为精准肿瘤学中强大的非侵入性工具，能够实时洞察肿瘤演化、宿主免疫应答以及肿瘤免疫微环境的动态变化。通过实现微创采样，它可以克服传统组织活检的若干局限。本综述总结了液体活检的主要生物学来源和组分，包括循环肿瘤DNA（ci
液体活检（liquid biopsy）已成为精准肿瘤学中强大的非侵入性工具，能够实时洞察肿瘤演化、宿主免疫应答以及肿瘤免疫微环境的动态变化。通过实现微创采样，它可以克服传统组织活检的若干局限。本综述总结了液体活检的主要生物学来源和组分，包括循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）、外泌体（exosomes）和循环免疫细胞，并探讨了它们作为癌症免疫治疗过程中相互作用的动态指标的价值。特别关注了与免疫检查点、免疫抑制机制和免疫逃逸相关的免疫相关生物标志物，包括循环免疫细胞群体和炎症细胞因子谱。研究人员进一步探讨了它们在预测治疗反应、监测免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）、评估微小残留病（minimal residual disease, MRD）以及检测获得性耐药方面的潜在应用。此外，重点介绍了加速液体活检临床转化的最新技术进展，包括多组学整合（multi-omics integration）和微流控平台（microfluidic platforms）。这些方法提高了肿瘤来源和免疫来源生物标志物检测的灵敏度、准确性和多维表征能力。然而，生物学异质性、有限的检测标准化程度以及缺乏大规模前瞻性验证研究，仍限制其广泛临床实施。总体而言，通过液体活检检测到的免疫相关生物标志物为肿瘤免疫微环境的纵向监测提供了巨大潜力，并可能改善非侵入性癌症诊断、治疗监测和精准肿瘤学时代下的个体化免疫治疗。
1 Introduction
液体活检作为一种新兴的非侵入性诊断技术，在精准肿瘤学领域展现出重要潜力。与传统组织活检相比，液体活检通过分析血液及其他体液中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）和细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）等组分，能够实时监测肿瘤动态。随着免疫治疗在多种癌症中的广泛应用，开发可靠的生物标志物用于患者选择和疗效预测成为临床迫切需求。当前研究已从单一肿瘤生物标志物检测转向肿瘤-免疫微环境相互作用的综合表征，如血液肿瘤突变负荷（blood tumor mutational burden, bTMB）可作为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）疗效的预测指标。本综述不同于以往侧重分类个体标志物的综述，重点强调液体活检在监测肿瘤-免疫相互作用及其在癌症管理中的扩展临床应用。
2 Liquid biopsy specimens for detecting immune-related biomarkers
液体活检样本来源于多种生物区室，可提供关于肿瘤特征和宿主免疫状态的互补信息。血液因其易获取性和反映系统性改变的能力成为最常用来源，而脑脊液、胸腔积液、腹水、尿液和粪便等体液在捕获局部肿瘤微环境或器官特异性免疫反应方面具有独特优势。这些来源共同构成互补框架，用于识别免疫相关生物标志物并理解癌症进展和治疗期间的免疫应答。
2.1 Blood
血液作为最广泛使用且临床可及的液体活检来源，能够同时评估肿瘤来源信号和宿主免疫反应。循环DNA包含ctDNA和细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA），ctDNA保留肿瘤来源的分子特征，可用于评估肿瘤负荷、治疗反应、微小残留病（minimal residual disease, MRD）及获得性耐药；cfDNA主要来源于细胞凋亡和坏死，半衰期短，适合动态监测肿瘤异质性和亚克隆变化。此外，cfDNA片段化模式可反映肿瘤表观遗传学改变。血液中富含来自肿瘤细胞和其他细胞类型的EVs，携带DNA、RNA、蛋白质和脂质，反映肿瘤状态和细胞间通讯。中性粒细胞-淋巴细胞比（neut
