血糖异常人群中免疫炎症、免疫脂质与代谢复合指数与高尿酸血症的关联比较：一项基于健康查体的横断面研究

《Frontiers in Endocrinology》：Comparative associations of immune-inflammatory, immune-lipid, and metabolic composite indices with hyperuricemia among Chinese adults with glycemic abnormalities: a health examination-based cross-sectional study

　　

背景：高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）常与血糖异常共存，可能反映涉及炎症、脂质调节异常、胰岛素抵抗及肾脏尿酸处理受损的复杂代谢紊乱。然而，在血糖异常个体中直接比较免疫炎症、免疫脂质和代谢复合指数与HUA关联的证据仍有限。本研究旨在比较这些复合指数与中国血糖异常成人HUA的关联。

方法：这项基于健康查体的大样本横断面研究纳入了10089名血糖异常的中国成年人，其中2735名患有HUA。研究人员利用常规实验室和人体测量参数计算免疫炎症指数（immune-inflammatory indices）、免疫脂质指数（immune-lipid indices）和代谢复合指数（metabolic composite indices）。采用多变量逻辑回归模型评估每种标准化复合指数与HUA的关联。进行限制性立方样条分析以探索非线性关联，并按性别、年龄、体质指数（body mass index, BMI）、高血压、脂肪肝、吸烟状况、饮酒、血糖状态和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）进行亚组分析。

结果：在血糖异常参与者中，HUA患者比非HUA患者表现出更明显的免疫脂质和代谢异常。在主要多变量调整模型中，免疫脂质指数——包括白细胞计数与高密度脂蛋白胆固醇比值（white blood cell count-to-HDL-C ratio, WHR）、中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（neutrophil-to-HDL-C ratio, NHR）、淋巴细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（lymphocyte-to-HDL-C ratio, LHR）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（monocyte-to-HDL-C ratio, MHR）和血小板与高密度脂蛋白胆固醇比值（platelet-to-HDL-C ratio, PHR）——均与HUA呈正相关。在代谢指数中，血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma, AIP）与HUA的关联最强，其次是甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index, TyG）、胰岛素抵抗代谢评分（metabolic score for insulin resistance, METS-IR）和胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇-葡萄糖指数（cholesterol, HDL-C, and glucose index, CHG），而残留胆固醇（remnant cholesterol, RC）和非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（non-HDL-C-to-HDL-C ratio, NHHR）在主要多变量调整模型中与HUA无显著关联。在传统免疫炎症指数中，全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index, SIRI）和泛免疫炎症值（pan-immune-inflammation value, PIV）仍与HUA正相关，而血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）呈负相关，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）和全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）无显著关联。限制性立方样条分析显示，多个免疫脂质和代谢指数存在非线性和阈值依赖性关联，HUA的优势比在低至中等水平增加，随后在较高水平趋于平台期或减弱。在人口统计学和人体测量特征中，性别、年龄和BMI是最突出的效应修饰因子，通常在女性、年龄<60岁以及BMI<24 kg/m²的参与者中观察到更强的关联。

结论：在中国血糖异常成年人中，所有三类指数均与HUA相关。在代谢复合指数中，AIP与HUA的关联最强，而TyG、METS-IR和CHG也与HUA正相关。免疫脂质指数（包括WHR、NHR、LHR、MHR和PHR）与HUA显示出一致的正相关，而在传统免疫炎症指标中，PLR、PIV和SIRI与HUA相关。

血糖异常（包括糖尿病前期和糖尿病）是常见的糖代谢紊乱，已成为全球重大公共卫生挑战。血糖异常并非仅表现为高血糖，而常伴随更广泛的代谢紊乱，可视为全身代谢失调的标志。高尿酸血症（HUA）是常与血糖异常共存的一种代谢紊乱。血糖异常与全因及心血管死亡风险增加相关，HUA也与类似不良结局相关，尤其在糖尿病、心血管疾病或肾病患者中。血清尿酸（SUA）升高与胰岛素抵抗、血脂异常、肾尿酸排泄受损、氧化应激、内皮功能障碍及慢性炎症有关，而胰岛素抵抗还可通过降低肾脏尿酸清除率进一步促进尿酸潴留。在糖代谢异常人群中，HUA可能不仅是代谢紊乱的伴随特征，还反映胰岛素抵抗、致动脉粥样硬化脂质异常、肾脏尿酸处理受损和血管炎症负担的累积共存。

鉴于炎症、脂质代谢异常和胰岛素抵抗均参与血糖异常与HUA的关系，由常规实验室参数构建的复合指数可能有助于表征这些相互关联的病理生理过程。已有多种复合生物标志物被提出，如免疫炎症指数中的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和全身免疫炎症指数（SII），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关炎症-脂质指数中的单核细胞与HDL-C比值（MHR）和中性粒细胞与HDL-C比值（NHR），以及代谢指数中的甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）和血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）。然而，多数研究仅关注单一或有限指标，直接比较免疫炎症、免疫脂质和代谢复合指数与HUA关联的证据仍然稀缺，尤其在血糖异常人群中。因此，本研究在同一人群中对这些指数进行比较，以阐明HUA究竟与炎症、脂质代谢异常还是胰岛素抵抗相关代谢功能障碍关系更为密切。

研究人员基于北京中医医院、首都医科大学2019年1月至2024年12月期间接受常规健康查体的成人数据，开展了一项回顾性横断面研究。血糖异常依据美国糖尿病协会（ADA）和世界卫生组织（WHO）标准定义，HUA定义为男性SUA≥420 μmol/L、女性≥360 μmol/L。最终纳入10089名血糖异常成人，其中2735人患有HUA。研究计算了17种复合指数，涵盖6种免疫炎症指数（NLR、MLR、PLR、SIRI、SII、PIV）、5种免疫脂质指数（WHR、NHR、LHR、MHR、PHR）和6种代谢复合指数（RC、NHHR、AIP、TyG、METS-IR、CHG）。

该研究的主要技术方法包括：基于健康查体数据计算17种复合指数；采用Z-score标准化后纳入多变量逻辑回归模型，依次调整年龄、性别、BMI、高血压、脂肪肝、吸烟、饮酒、血糖状态和估算肾小球滤过率（eGFR）；使用限制性立方样条（RCS）分析非线性关联，并采用两段式逻辑回归识别拐点；按性别、年龄、BMI等9个因素进行亚组分析，使用Benjamini-Hochberg错误发现率方法校正交互作用P值。样本量依据事件每变量（EPV）原则估算。

主要研究结果如下：

3.1 一般信息
初始共筛选19783人，根据空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）排除血糖正常者8057人，因SUA、血常规、血脂、BMI、脂肪肝或基本人口学数据缺失排除823人，再因1型糖尿病或继发性糖尿病、妊娠或哺乳、急性炎症或感染性疾病、严重认知障碍、严重心脑血管疾病或免疫系统疾病排除814人，最终10089人纳入分析。

3.2 参与者基线特征
按HUA状态分组比较显示，HUA组参与者年龄略小（58.22±14.01岁 vs. 59.59±12.68岁），男性比例更高（59.2% vs. 40.4%），BMI更高（27.58±3.73 kg/m² vs. 27.17±4.01 kg/m²），脂肪肝检出率更高（15.8% vs. 11.0%）。HUA组免疫脂质指数（WHR、NHR、LHR、MHR、PHR）和代谢复合指数（RC、NHHR、AIP、TyG、METS-IR、CHG）均显著高于非HUA组；免疫炎症指标中MLR、SIRI和PIV升高，PLR降低，而NLR和SII无显著差异。

3.3 复合指数与高尿酸血症的关联
多变量逻辑回归显示，充分调整混杂因素后，免疫脂质指数WHR（OR=1.165）、NHR（OR=1.119）、LHR（OR=1.180）、MHR（OR=1.171）和PHR（OR=1.065）均与HUA正相关。代谢指数中AIP关联最强（OR=1.465，95%CI: 1.397–1.536），其次为TyG（OR=1.224）、METS-IR（OR=1.146）和CHG（OR=1.117），而RC和NHHR无显著关联。传统免疫炎症指数中，PLR呈负相关（OR=0.843），SIRI（OR=1.059）和PIV（OR=1.059）正相关，NLR、MLR和SII不显著。进一步调整eGFR和血糖状态后，多数关联仍然稳健。

3.4 限制性立方样条分析
RCS分析显示多个指数与HUA存在非线性关联。PLR在高水平呈负相关；SIRI和PIV在拐点以下与HUA正相关，超过拐点后减弱或趋于平台。免疫脂质指数（WHR、NHR、LHR、MHR、PHR）呈现相似的非线性模式，即在低至中等水平时HUA风险增加，随后达到平台或衰减。代谢指数（AIP、TyG、METS-IR、CHG）也呈现非线性特征，但曲线形态各异，提示存在阈值或饱和效应。

3.5 亚组分析
亚组分析显示关联存在异质性。性别是最一致的效应修饰因子，所有12种指数均存在显著交互作用，女性中关联普遍更强。年龄和BMI也是重要修饰因素，<60岁和BMI<24 kg/m²者中关联更强。此外，高血压、吸烟、饮酒、脂肪肝、血糖状态和eGFR对部分指数也存在修饰效应：血糖状态对11种指数有交互作用，糖尿病前期参与者中的关联较糖尿病患者更明显；eGFR对WHR、NHR、LHR、PHR和METS-IR有交互作用，较低eGFR水平下关联更强。

讨论部分指出，在血糖异常人群中，HUA与免疫脂质和糖脂代谢紊乱的关联强于单纯炎症负担。AIP由甘油三酯与HDL-C比值构成，可能更敏感地反映高甘油三酯和低HDL-C的致动脉粥样硬化血脂异常表型，这一表型与胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍和脂质相关肾损伤密切相关。免疫脂质指数将外周血细胞计数与HDL-C结合，既反映循环炎症细胞负荷，也反映免疫炎症激活与HDL-C介导保护能力之间的失衡，而血糖异常和胰岛素抵抗状态下HDL-C的数量和功能均可能受损。传统免疫炎症指数与HUA关联不一致，提示在血糖异常人群中，HUA可能并非单纯由全身炎症驱动。PLR与HUA的负相关需谨慎解释，其水平受代谢状态、免疫细胞再分布、药物使用和基础疾病等多因素影响，不能视为保护因素。亚组差异可能与雌激素状态、绝经后脂肪分布变化、内脏脂肪蓄积和胰岛素敏感性降低有关。

研究结论为：在中国血糖异常成年人中，所有三类指数均与HUA相关。在代谢复合指数中，AIP与HUA的关联最显著；TyG、METS-IR和CHG也与HUA相关，而RC和NHHR与HUA的关联无统计学意义。在免疫脂质指数中，包括WHR、NHR、LHR、MHR和PHR在内的所有指标均与HUA存在稳定一致的关联。在传统免疫炎症指标中，PLR、PIV和SIRI与HUA相关。进一步分析显示这些关联呈非线性，亚组差异提示其可能受个体特征和代谢背景的影响。