《RSC Advances》：Advances in salivary cortisol monitoring for healthcare applicationsOpen Access
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皮质醇(cortisol)是一种动态内分泌生物标志物，其浓度随昼夜节律、急性应激源、用药、采样条件和人群特征而波动。唾液(saliva)提供了一种非侵入性采样介质，可用于重复测量未结合的激素部分，并与去中心化的即时检测(point-of-care, POC)格
皮质醇(cortisol)是一种动态内分泌生物标志物，其浓度随昼夜节律、急性应激源、用药、采样条件和人群特征而波动。唾液(saliva)提供了一种非侵入性采样介质，可用于重复测量未结合的激素部分，并与去中心化的即时检测(point-of-care, POC)格式兼容；但唾液皮质醇应被视为辅助性生理指标，而非精神疾病诊断的独立检测方法。本综述比较了不同的生物采样介质，并依据识别化学、信号转导机制、分析范围、样品基质、验证水平和转化成熟度，对侧向层析免疫分析(lateral-flow immunoassay, LFIA)、电化学传感器、表面等离子体共振(surface plasmon resonance, SPR)及量子点(quantum dot, QD)皮质醇传感器进行了评述。竞争性侧向层析检测可提供快速、低成本和离散的测量，而可穿戴电化学和微针(microneedle)平台可能支持更高频率的监测，但在样品可获得性、生物污染、校准漂移和长期稳定性方面面临挑战。在所有平台中，极低的检出限本身并不能确定其是否适用于唾液监测；还需要具备覆盖生理相关范围的能力、真实唾液验证、与参考方法的比较以及可重复性。未来的进展将依赖于标准化的采集方案、高选择性识别化学、稳健的数字读出、考虑昼夜节律的解读以及独立的临床验证。
1. Introduction
本综述以心理健康疾病不断增加的全球负担为背景，指出皮质醇因在下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴中的核心作用而成为重要的应激生物标志物。作者旨在比较不同采样基质，并系统评估各类皮质醇传感技术的优点与局限，尤其关注唾液作为非侵入性介质在分散式监测中的应用价值。
1.1 Biology of cortisol
皮质醇是HPA轴的主要糖皮质激素产物。其分泌具有明显昼夜节律，觉醒后约30–45分钟出现皮质醇觉醒反应(cortisol awakening response, CAR)，随后逐渐下降至夜间低谷。年龄、性别、饮食等因素可影响该节律。
1.2 Cortisol and stress-related psychiatric disorders
长期或失调的HPA轴激活与抑郁、焦虑等精神疾病相关，但皮质醇变化的幅度和方向在不同疾病亚型、人群和采样方案中存在异质性。因此，唾液皮质醇应作为症状评估与纵向监测中的辅助性生理指标，而非独立诊断工具。
1.3 Review scope and literature selection
本综述采用叙述性文献综述方法，检索PubMed、Google Scholar等数据库，覆盖截至2026年的文献，重点关注使用真实人唾液进行验证、与ELISA或LC-MS/MS等参考方法比较的研究；商业平台信息则基于厂商资料。
2. Cortisol sampling methods
本节比较了血清、唾液、汗液、尿液、间质液、头发和耳垢等不同采样基质，强调各方法在临床可靠性、采样便捷性、时间分辨率和即时检测(point-of-care testing, POCT)适用性之间的权衡。
2.1 Serum
血清皮质醇临床成熟，但采血有创、依赖专业人员，且静脉穿刺本身可能引起应激反应，影响结果。皮质醇结合球蛋白(cortisol-binding globulin, CBG)变化也会干扰总皮质醇解读，因而不适合快速、重复的分散式监测。
2.2 Saliva
唾液皮质醇主要反映游离激素部分，采集无创、便于重复取样，适合POCT。但其浓度较低，且涎腺中的11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)会将皮质醇转化为可的松(cortisone)，造成交叉反应风险。采样前需避免食物、饮料、吸烟等干扰因素。
2.3 Sweat
汗液皮质醇与血清呈良好相关，且有望用于可穿戴高频率监测，但结果严重依赖出汗率，环境与个体差异、残余汗液污染等问题影响准确性和重复性。
2.4 Urine
24小时尿游离皮质醇(24 h urinary free cortisol, UFC)反映全天累积分泌，适用于慢性应激评估，但需完整24小时采集、冷藏运输，且受水合状态和肾功能影响，不适合快速POCT。
2.5 Interstitial fluid (ISF)
间质液皮质醇接近组织游离水平，可结合微针实现微创连续监测，但相关临床证据有限，且间质液成分因水合、皮肤温度等而异，需进一步验证生物相容性和长期稳定性。
2.6 Hair
头发皮质醇反映数周至数月的累积暴露，可常温储存，但受染烫等外部处理和环境污染物影响，且与血清、唾液相关性较弱，无法捕捉急性应激。
2.7 Earwax
耳垢采样非侵入且受试者舒适度好，但残留耳垢可能污染后续样本，与血清或唾液的相关性研究仍缺乏，目前对POCT价值有限。
2.8 Comparative assessment of cortisol sampling methods
总体而言，血清在定量上仍属金标准，但有创且依赖实验室；尿液和头发提供累积信息但时间分辨率低；汗液和间质液适合高频可穿戴监测但可靠性不足。唾液在生物相关性和POCT兼容性之间达到实用平衡。
3. Saliva as a practical matrix for decentralised cortisol monitoring
唾液采样无创、避免静脉穿刺相关应激，特别适合儿童、老年人和恐针人群，并可进行日间多点采样以追踪昼夜节律。但其临床应用依赖严格的采集时间、方案标准化以及针对具体人群的验证；唾液皮质醇不能独立诊断倦怠或焦虑障碍。
4. Emerging strategies in cortisol monitoring
4.1 Lateral flow immunoassays (LFIAs)
侧向层析免疫分析基于竞争性免疫反应；测试线强度与皮质醇浓度呈反比。此类平台成本低、快速、易操作，已有SOMA等读数器系统及Eli Health Hormometer等智能手机辅助消费级平台。独立验证程度不一，部分研究显示与ELISA相关性中等但存在系统偏低。
4.2 Electrochemical sensors
电化学传感器利用抗体、适配体或分子印迹聚合物(molecularly imprinted polymers, MIPs)识别皮质醇，具有极高灵敏度；已有可穿戴织物、微针和纳米材料增强平台。然而，生物污染、校准漂移和长期稳定性仍是主要障碍。
4.3 Surface plasmon resonance
表面等离子体共振(surface plasmon resonance, SPR)通过检测传感表面折射率变化来定量皮质醇。便携式六通道SPR系统在唾液中检出限为1.0 ng mL
?1，但需在线过滤去除黏液等大分子干扰，样品前处理对维持性能至关重要。
4.4 Quantum dots
量子点(quantum dot, QD)传感器通过荧光猝灭或电化学信号调控检测皮质醇，检出限可达0.036 ng mL
?1。其光学性能强烈依赖表面涂层和胶体稳定性，含镉量子点的毒性与表面功能化有关，需根据最终设备形态评估暴露风险。
4.5 Recognition and interfacial chemistry in cortisol sensing
抗体、适配体和MIPs在亲和力与界面行为上各有利弊。抗体易与可的松等结构相似类固醇发生交叉反应；适配体的结合构象依赖固定化策略；MIPs可能因模板去除不完全和非特异性吸附影响选择性。因此，所有识别界面都必须在真实唾液基质中评估性能，而不是仅依赖缓冲液数据。
4.6 Digital readout and computational interpretation
数字读数和机器学习可减少主观判读误差、自动定位检测线并估算浓度。但智能手机图像易受光照、白平衡和拍摄角度影响，模型性能依赖训练数据的多样性；超范围测量和无效结果应被明确识别，而不应强行转化为生理解释。
5. Challenges in point-of-care technology for quantification of cortisol
LFIAs面临半定量、交叉反应、唾液基质干扰、用户操作差异和长期稳定性等挑战。极低检出限不等于生理相关浓度范围内的可靠区分；阈值必须针对特定用途、采样方案和分析平台进行定义。标准化的采集方案、抗污染表面、严格的质量控制和独立的临床验证是解决上述问题的关键。
6. Translational outlook for point-of-care cortisol monitoring
平台选择应由预期用途驱动：LFIAs适合低成本、离散的分散式测试；可穿戴电化学和微针系统在解决生物污染、传感器寿命等问题后可提供更高时间分辨率。商业产品分析验证程度差异明显，需开展独立方法比较研究。此外，数字平台的数据隐私、批次间一致性以及多指标联检是未来发展方向。
7. Conclusions
唾液皮质醇监测可用于反复评估HPA轴活性，但需严格标准化采样条件和解读框架。LFIAs是近期最具实用性的平台，而电化学、SPR、量子点和微针系统各有优势但仍面临验证和稳定性挑战。未来的进展取决于真实样本验证、参考方法对比、昼夜节律感知的数字解读、数据保护和可规模化制造。
