《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Aging, the microbiota–gut–brain axis, and late-life epilepsy: a hypothesis-driven review
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晚年癫痫（late-life epilepsy）是一个日益重要的神经病学和公共卫生挑战，但其生物学基础尚未被完全阐明。微生物群–肠–脑轴（microbiota–gut–brain axis）已成为一个系统水平的框架，将外周代谢、屏障完整性、免疫信号传导与脑兴奋
晚年癫痫（late-life epilepsy）是一个日益重要的神经病学和公共卫生挑战，但其生物学基础尚未被完全阐明。微生物群–肠–脑轴（microbiota–gut–brain axis）已成为一个系统水平的框架，将外周代谢、屏障完整性、免疫信号传导与脑兴奋性联系起来。越来越多的证据支持肠道菌群失调（gut dysbiosis）与癫痫（尤其是耐药性癫痫，drug-resistant epilepsy, DRE）之间存在关联，尽管直接针对晚年癫痫中该轴心的证据仍然有限。现有的大部分数据反而来自衰老生物学、一般癫痫队列、儿科人群和临床前模型。本综述探讨了衰老如何以与老年人癫痫相关的方式重塑微生物群–肠–脑轴。研究人员总结了该轴心与衰老相关的重塑，包括肠道菌群失调、肠屏障及血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）/神经血管单元（neurovascular unit, NVU）稳态受损、保护性微生物代谢产物丢失、慢性低度炎症和神经免疫致敏（neuroimmune priming）。随后，研究人员回顾了将微生物群相关异常与癫痫联系起来的临床、功能和机制性证据，重点关注广泛的生态失衡、屏障功能障碍、神经炎症信号传导、短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）通路和迷走神经肠–脑通讯。在此基础上，研究人员提出，衰老可能增加癫痫相关微生物群–肠–脑轴异常转化为持续性外周炎症、BBB/NVU脆弱性、放大性神经炎症和神经网络弹性降低的可能性，从而增加癫痫发作易感性。研究人员进一步讨论了靶向微生物群的干预措施，包括生酮饮食（ketogenic diet）、益生菌和益生元（probiotics and prebiotics）、粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）以及基于代谢产物的策略，将其视为基于假说的转化研究方向，而非晚年癫痫的既定疗法。总体而言，研究人员认为，微生物群–肠–脑轴作为晚年癫痫中背景依赖性的易感性调节因子发挥作用，并为指导未来按年龄分层、以生物标志物为导向且关注病因学的研究提供了一个有用框架。
1 引言
晚年癫痫通常指60岁或65岁以后发病的癫痫。随着全球人口老龄化，该病已成为重要的神经病学与公共卫生挑战。老年人癫痫常伴有多病共存、多重用药、脑血管疾病、痴呆风险增加及功能脆弱性，提示其生物学与临床特征不同于早年癫痫。微生物群–肠–脑轴作为连接微生物代谢、免疫信号、屏障稳态与神经兴奋性的系统层面接口，日益受到关注。现有研究支持肠道菌群失调与癫痫（特别是耐药性癫痫，DRE）相关，但针对晚年癫痫中该轴心的直接证据仍然有限。
2 衰老相关的微生物群–肠–脑轴重塑
2.1 衰老相关的肠道菌群失调
衰老相关菌群失调表现为微生物组成改变、生态弹性降低和代谢输出受损。多队列研究提示，衰老相关的微生物重塑更多反映在代谢功能改变和生态弹性降低，而非统一的分类学变化。不健康衰老常伴随共生菌和产短链脂肪酸（SCFA）菌群（如双歧杆菌属、乳杆菌属和多种产丁酸菌）的耗竭。在SCFA中，丁酸在维持肠道和血脑屏障完整性及调节炎症相关通路方面证据最强。
2.2 肠漏与炎症性衰老
衰老相关菌群失调常伴随肠道通透性增加、慢性低度炎症及微生物相关炎症信号的持续暴露。紧密连接蛋白（occludin、ZO-1、claudins）的定位改变或表达降低可加剧屏障脆弱性。脂多糖（LPS）通过TLR4/MyD88/TRIF–NF-κB信号通路维持全身炎症激活。LPS结合蛋白（LBP）常作为持续性低水平内毒素暴露的替代标志物。衰老可能增加宿主对微生物相关炎症信号的响应性。
2.3 BBB/NVU脆弱性与保护性代谢产物缺失
在衰老过程中，血脑屏障（BBB）和神经血管单元（NVU）功能障碍更多表现为屏障弹性降低及对炎症和代谢应激的敏感性增加，而非持续性基础渗漏。神经炎症性衰老与小胶质细胞致敏、星形胶质细胞反应性及BBB/NVU功能障碍有关。无菌动物研究显示BBB通透性增加，而重建菌群可部分恢复屏障完整性并改善紧密连接蛋白表达。SCFA与维持BBB稳态有关。
3 癫痫中的微生物群–肠–脑轴异常
3.1 临床证据
临床研究和荟萃分析支持癫痫患者存在肠道菌群失调，但更多提示广泛的生态和功能失衡而非单一的微生物特征。许多队列报告产SCFA菌群（如瘤胃球菌科、粪杆菌属、罗斯氏菌属、布劳特氏菌属）丰度降低，变形菌门和疣微菌门等炎症相关菌群相对富集。耐药性、共病负担、认知障碍与更显著的微生物重塑相关。
3.2 功能学证据
实验性干预（包括粪菌移植，FMT）和菌群耗竭提供了更强的功能学支持。在戊四唑（PTZ）急性和慢性癫痫模型中，益生菌、三辛酸甘油酯和产丁酸菌补充与癫痫负担降低及炎症、氧化应激和屏障相关指标改善相关。抗生素耗竭研究提示保护性干预效果部分依赖于完整微生物生态系统。FMT研究在WAG/Rij失神癫痫模型中表明癫痫相关微生物特征具有功能可转移性。
3.3 机制接口
3.3.1 神经活性代谢物与兴奋–抑制平衡
某些乳杆菌和双歧杆菌具有通过gadB/gadC通路产生γ-氨基丁酸（GABA）的能力，但现有证据不支持细菌来源GABA直接作用于癫痫阈值的简单效应。更合理的解释是微生物代谢物通过免疫、内分泌、代谢或迷走通路间接影响癫痫相关网络兴奋性。
3.3.2 SCFA–屏障–神经炎症轴
SCFA相关信号，尤其是丁酸相关通路，是连接微生物改变、屏障功能障碍、神经炎症与癫痫易感性最合理的接口之一。癫痫相关菌群失调常伴随SCFA产生菌耗竭。实验研究表明丁酸相关干预可减弱神经炎症信号并延缓癫痫发生。
3.3.3 迷走信号与肠–脑回路
迷走神经相关肠–脑信号提供了非血源性通路。鼠李糖乳杆菌通过迷走依赖机制改变脑GABA受体表达。迷走神经刺激的确立性抗癫痫效应支持该通路的相关性。
3.4 双向交互作用
反复癫痫发作可能通过应激信号、自主神经功能障碍、肠道动力改变、全身炎症和屏障破坏反过来影响微生物群–肠–脑轴。急性和慢性癫痫模型与肠道通透性增加及炎症激活相关。抗癫痫发作药物（ASMs）也可能改变微生物组成。在老年人中，年龄相关的药物代谢改变和多药并用可能进一步影响ASM相关微生物扰动，构成潜在的药理学-微生物组学机制。
4 衰老放大癫痫中的微生物群–肠–脑轴失调
4.1 衰老相关菌群失调作为易感宿主背景
衰老相关和癫痫相关的微生物改变在分类学水平上不完全相同，但均常与SCFA产生菌减少、屏障支持受损和炎症信号增加相关。在老年人中，这些重叠的功能障碍可能因微生物弹性、代谢缓冲和屏障稳定性已降低而更难代偿。两者的关系更可能涉及趋同的功能障碍而非固定微生物特征的再现。
4.2 神经炎症作为关键放大接口
神经炎症可能是连接衰老相关菌群失调与癫痫易感性增加的关键接口。老年大脑对外周炎症挑战的反应性更强。IL-1β通过Src激酶依赖性机制增强NMDA受体相关信号，外源性IL-1β缩短癫痫发作潜伏期。反复发作可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，扰乱谷氨酸转运和离子稳态，形成自我维持的发作-炎症循环。
4.3 晚年癫痫的病因特异性考虑
微生物群–肠–脑轴不太可能在所有晚年癫痫类型中发挥一致作用。在脑卒中后癫痫中，微生物改变可能与血管炎症和神经血管损伤相互作用。在阿尔茨海默病相关癫痫中，微生物相关机制可能与慢性神经免疫脆弱性相互作用。在自身免疫性癫痫和脑肿瘤相关癫痫中，微生物的作用分别涉及免疫调节和肿瘤相关炎症。
4.4 概念模型与可检验假说
作者提出三个可检验假说：第一，耐药性晚年癫痫患者可能表现出组合性微生物群–屏障–炎症生物标志物特征（粪便SCFA降低、SCFA产生菌耗竭、LBP/LPS相关标志物升高、炎性细胞因子和BBB损伤标志物升高）；第二，基线微生物和代谢特征可能有助于解释治疗反应的个体间差异；第三，靶向微生物群的干预可能具有年龄依赖性效应。
5 靶向微生物群的干预措施
5.1 生酮饮食
生酮饮食是代谢干预中证据最充分的癫痫治疗手段。人类和动物研究提示生酮干预可改变微生物组成和代谢信号，并与癫痫改善平行。在老年人中，生酮饮食的转化受制于衰弱、多重共病、多药并用、生理储备降低和营养风险。
5.2 益生菌和益生元
早期临床研究和荟萃分析提示益生菌辅助治疗在某些情况下可减少癫痫负担。但效果具有菌株和宿主依赖性。在衰老背景下，益生菌和益生元可能比强化饮食干预耐受性更好，但缺乏专门的年龄分层研究。
5.3 粪菌移植与基于代谢产物的策略
FMT在癫痫中仍主要处于概念验证阶段。动物研究表明癫痫相关微生物特征具有可转移性。基于代谢产物的策略（特别是丁酸相关通路）可能更易于标准化并整合到生物标志物分层策略中。
6 结论
本综述支持一个框架，即衰老相关的微生物弹性、屏障稳态和神经免疫响应性改变可能增加癫痫相关神经网络对微生物相关炎症和代谢紊乱的脆弱性。微生物群–肠–脑轴更可能作为晚年癫痫中背景依赖性的易感性调节因子。直接证据仍然有限，靶向微生物群的干预目前应被视为辅助性和假说驱动的方向。未来需要年龄分层、病因学意识的前瞻性纵向队列，整合微生物组分析、屏障相关标志物、炎症谱和纵向癫痫结局。
6.1 局限性
直接证据有限，大部分推断来自衰老生物学、一般癫痫队列、儿科研究和临床前模型。多数人类研究为横断面且方法学异质。晚年癫痫本身的病因异质性也是一项重要局限。
