《Frontiers in Molecular Biosciences》：From hemodynamic stress to inflammatory wall remodeling in intracranial aneurysms
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颅内动脉瘤（IAs）是一种动态的脑血管壁疾病，其生长与破裂无法完全通过尺寸、位置或形态学来解释。越来越多的证据表明，动脉瘤进展涉及血流动力学暴露、内皮表型、免疫细胞浸润、血管平滑肌细胞（VSMC）功能以及细胞外基质（ECM）的协调变化。本综述探讨了异常血流如何
颅内动脉瘤（IAs）是一种动态的脑血管壁疾病，其生长与破裂无法完全通过尺寸、位置或形态学来解释。越来越多的证据表明，动脉瘤进展涉及血流动力学暴露、内皮表型、免疫细胞浸润、血管平滑肌细胞（VSMC）功能以及细胞外基质（ECM）的协调变化。本综述探讨了异常血流如何转化为炎症性血管壁重塑，特别强调了内皮-髓系相互作用及其对壁细胞和基质稳态的下游效应。紊乱的血流动力学环境可促进内皮炎症激活和单核细胞募集，而募集的巨噬细胞呈现异质性功能状态，导致持续性炎症、VSMC功能障碍和蛋白水解损伤。近年来的单细胞和空间研究进一步揭示了动脉瘤壁内广泛的内皮、髓系和壁细胞异质性。VSMC修复能力的进行性丧失以及ECM转换的改变可能最终损害基质组织与局部承载完整性。研究人员还讨论了血管壁成像、计算血流动力学、循环生物标志物以及组学方法如何有助于表征生物学活跃的动脉瘤。综上所述，这些发现支持颅内动脉瘤进展的区域性观点，即机械、炎症和结构过程在异质性血管壁内相互交织。
主体内容总结
2 血流动力学应力与内皮力学传导
2.1 颅内动脉瘤内的区域血流动力学异质性
颅内动脉瘤（IAs）优先发生于动脉分叉和弯曲段，此处血管几何形状产生显著的空间血流方向、速度和近壁剪切力变化。血流冲击分叉顶或外侧曲率处可产生局部加速、高壁面剪切应力（WSS）、陡峭WSS梯度（WSSG）和多方向剪切分量，而相邻区域可能出现流动分离、再循环或延迟冲刷。一旦动脉瘤囊形成，其几何形状会进一步重新分配流入射流，并在管腔表面产生不同的血流动力学微环境。因此，同一动脉瘤内短距离内可能共存显著不同的力学条件。多项计算流体动力学（CFD）衍生参数用于描述这些局部环境，包括WSS、WSSG、振荡剪切指数（OSI）和相对滞留时间（RRT）。来自人体观察和实验模型的证据将局灶性高剪切环境与早期动脉瘤重塑联系起来，而成熟的动脉瘤则显示出更广泛的低WSS、振荡剪切和再循环环境。区域血流-壁映射直接说明了这种异质性：薄壁区域倾向于与主流束对齐并暴露于更高WSS，而动脉粥样硬化或增生区域则更多与缓慢再循环流共定位并显示更高的振荡或滞留时间指数。
2.2 患者特异性血流动力学评估的进展与未解挑战
患者特异性CFD显著改善了对IAs血流动力学暴露的空间表征，但定量估计仍对重建和模拟血管几何形状所使用的假设敏感。分割、表面平滑、分支长度、入口和出口条件以及流变学假设的差异均可改变重建几何形状和导出的血流动力学图谱。这种方法学依赖性使得跨研究的绝对值比较复杂化，并限制了通用“高”或“低”WSS阈值的应用。第二个考虑因素是血流动力学暴露与动脉瘤重塑之间的时间关系。由于动脉瘤几何本身强烈影响流场，破裂后测量的血流动力学模式可能与壁失效前存在的模式不同。纵向成像提供了更直接的机会将基线血流动力学暴露与后续重塑关联起来。另一个挑战是传统CFD描述了管腔边界处的力学暴露，而与不稳定性相关的生物学过程发生在动脉瘤壁内。结合区域血流动力学映射与血管壁成像、纵向形态学和壁信息力学建模，为将管腔力学暴露与生物学重塑联系起来提供了更直接的途径。
2.3 内皮力学传感与炎症重编程
内皮细胞（ECs）构成动脉瘤壁的管腔界面，是首先经历局部血流变化的血管细胞。内皮力学传感分布在多个相互连接的结构上，包括糖萼、细胞间连接、力学敏感离子通道、黏着斑、细胞骨架和核力学转导机制。在生理层流下，内皮力学转导支持以KLF2/KLF4活性、NOS3表达、一氧化氮产生和屏障完整性维持为特征的静止和保护性表型。紊乱或振荡流可削弱这些稳态程序并促进炎症和重塑相关的内皮状态。力学敏感离子通道Piezo1提供了一个力学传感如何影响下游细胞行为的例子。炎症转录通路代表了紊乱力学转导的主要下游输出，核因子κB（NF-κB）在实验性IA模型中尤为特征明确。内皮重编程的一个重要后果是产生调节髓系细胞募集的信号，IA研究已涉及血流敏感的CCL2和CCL7通路将内皮激活与单核细胞/巨噬细胞积累和炎症激活联系起来。
3 内皮-髓系相互作用与动脉瘤炎症
3.1 内皮对单核细胞募集和跨内皮迁移的调控
管腔内皮为循环单核细胞和动脉瘤壁之间提供了关键界面。紊乱的血流动力学信号可将内皮细胞从稳态屏障表型转变为趋化因子产生、黏附性和更具通透性的状态。白细胞跨血管内皮的募集通常涉及锚定和滚动、趋化因子依赖性激活、牢固黏附和跨内皮迁移的协调序列。在IAs中，内皮炎症激活、黏附信号增加和巨噬细胞积累与此一般募集程序一致。趋化因子信号提供了IA模型中激活内皮与单核细胞/巨噬细胞募集之间最有力的机制联系。单核细胞异质性可能为此过程增加了另一层选择性，不同的内皮状态可能有利于IAs中不同单核细胞群的募集或滞留。
3.2 巨噬细胞状态异质性与效应功能
一旦被招募进入动脉瘤壁，单核细胞会遇到由内皮源性趋化因子、炎性细胞因子、氧化应激、ECM片段、壁细胞信号以及某些病变中的缺氧构成的异质性微环境。这些局部线索可产生具有炎症、蛋白水解、抗原呈递、代谢、吞噬或修复特征的巨噬细胞程序。IAs中的巨噬细胞生物学传统上使用M1/M2极化框架来描述，但这并未充分涵盖患病血管组织内巨噬细胞状态的多样性。单细胞转录组学研究提供了对这种异质性的更广泛视角，识别出动脉瘤壁内的多种单核细胞/巨噬细胞群体。这种异质性的功能后果可能取决于炎症、蛋白水解和修复程序之间的平衡。促炎细胞因子可加重内皮功能障碍和VSMC损伤，而巨噬细胞衍生的基质金属蛋白酶（MMPs）促进ECM成分降解。
3.3 内皮-巨噬细胞相互作用与血管免疫串扰
内皮激活和巨噬细胞积累在IA炎症期间密切关联发生。中枢神经系统相关巨噬细胞在动脉瘤壁内积累，其耗竭减少了动脉瘤形成和破裂。其他血管炎症疾病的机制研究提供了双向内皮-巨噬细胞通讯如何产生的例子。近期单细胞研究进一步表明，血管炎症可伴随内皮细胞状态的持续改变。内皮-巨噬细胞通讯也发生在更广泛的多细胞壁环境中，将内皮和巨噬细胞相互作用置于也包括壁细胞和成纤维细胞的网络中。
4 炎症相关的壁弹性丧失与结构重塑
4.1 VSMC可塑性与壁修复能力丧失
VSMCs是动脉瘤壁稳态的动态调节因子，而非中膜的被动结构成分。它们表现出对机械、炎症、代谢和基质衍生信号的实质性表型可塑性。在患病血管壁中，VSMCs可获得炎症、分泌、基质重塑和损伤相关程序。力学和炎症信号可汇聚于VSMC生长、存活和表型状态。表型改变的VSMCs也可能积极参与炎症性壁微环境。近期人类单细胞和空间研究进一步将注意力从单独的VSMC表型转向整个壁细胞区室的组织，识别出结构性支撑平滑肌细胞的丢失以及活化血管周成纤维细胞的出现。进行性细胞耗损提供了VSMC重塑可减少壁修复储备的另一条途径。
4.2 ECM重塑与承载完整性丧失
壁修复的进行性丧失伴随着ECM的重塑，ECM构成了动脉瘤壁的主要结构支架。胶原和弹性蛋白的力学贡献不仅取决于其丰度，还取决于其在动脉壁内的成熟、组织和连续性。炎症性蛋白水解促进了这种持续的基质转换。巨噬细胞衍生的MMP-2、MMP-9和几种组织蛋白酶在实验性动脉瘤进展过程中降解胶原、弹性蛋白和基底膜成分。中性粒细胞提供额外的蛋白水解来源。ECM重塑在动脉瘤囊上具有空间异质性，局部血流动力学条件在这些区域中也各不相同。壁内的力学环境不同于作用于其管腔表面的剪切力，壁承受和再分布这些应力的能力取决于壁厚度、ECM结构和组织力学特性。区域壁脆弱性因此源于局部力学加载与暴露于其中的壁生物学状态之间的相互作用。
