《Frontiers in Immunology》：The role of macrophages in cardiac diseases: a review of the origins, functional diversity, and therapeutic potential
巨噬细胞是心脏发育、稳态维持以及对病理损伤和炎症反应的重要免疫细胞。单细胞测序（single-cell sequencing）和命运追踪（fate-mapping）技术揭示了心脏巨噬细胞的异质性和发育过程。心脏巨噬细胞主要分为两大类：胚胎源性组织驻留巨噬细胞（embryonic tissue-resident macrophages）和骨髓源性巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages）。这些不同的巨噬细胞亚群在心脏疾病中表现出复杂的功能，包括炎症调控、组织修复、代谢重编程以及心脏微环境中的细胞间通讯。本综述探讨了心脏巨噬细胞在不同心脏疾病中的发育来源、表型多样性、代谢特征及机制性功能。研究人员重点讨论了巨噬细胞极化（macrophage polarization）、疾病进展过程中的代谢调控，以及靶向治疗策略和未来研究方向。
1 引言
巨噬细胞与心脏疾病之间的复杂相互作用近年来引起了广泛的研究兴趣。巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，维持心脏稳态并协调心肌梗死（myocardial infarction, MI）后的修复。巨噬细胞的功能还包括简单的吞噬作用、介导炎症反应、组织重塑和心脏功能调节。因此，理解心脏巨噬细胞在心脏疾病中的异质性至关重要，因为它们在起源、表型和生物学功能上存在差异。
单细胞测序的进展揭示了心脏巨噬细胞的异质性，进而揭示了其不同的胚胎和造血起源。事实上，心脏巨噬细胞有两个亚群，即驻留巨噬细胞和浸润巨噬细胞。前者主要来源于卵黄囊祖细胞，后者则来源于循环单核细胞。巨噬细胞在MI后表现出变化，从促炎（M1）状态转变为修复性（M2）状态，这对心脏修复和恢复至关重要。M1/M2二元模型只是一个简化模型。巨噬细胞的实际状态呈现连续谱系，并受微环境动态调控。
历史上，代谢重编程被认为在调节巨噬细胞极化和功能方面很重要。特别是，研究关注M1状态主要依赖糖酵解并产生促炎细胞因子，而M2状态依赖氧化磷酸化并辅助组织修复。因此，这两种状态之间的失衡可能导致炎症和心脏重塑。然而，这现在被视为对体内心脏巨噬细胞生物学的过度简化。事实上，最近的单细胞转录组学研究揭示了超越初始二元分类的连续激活状态谱，这些状态由CCR2、LYVE1和MHCII等标记物定义。本综述讨论了巨噬细胞在特定疾病阶段、不同微环境以及M1/M2框架之外的分子亚型中的功能。
已知巨噬细胞与其他类型细胞（如心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞）相互作用。不同的信号通路和细胞因子参与这些相互作用，既调节局部微环境，也影响对损伤的反应。巨噬细胞分泌因子以增加血管生成并调节成纤维细胞功能。因此，巨噬细胞在心脏病中发挥复杂作用，其不同起源、表型多样性以及与心脏其他细胞的多种相互作用强调了其功能的复杂性。这提示了促进心脏修复的新治疗方法的可能性，使靶向巨噬细胞的策略成为未来心脏疾病治疗的一个有前景的方向。
鉴于上述情况，本综述聚焦于巨噬细胞在心脏病（包括MI、心力衰竭、心肌炎、纤维化和心律失常）中的作用。然而，它不涉及巨噬细胞在血管炎症、高血压相关血管重塑或外周血管疾病中的作用。
2 心脏巨噬细胞的起源与分类
2.1 胚胎源性组织驻留巨噬细胞
胚胎源性组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophages, TRMs）对心脏发育和稳态至关重要。这些巨噬细胞在胚胎发育早期从卵黄囊出现。它们是最早调节心脏的免疫细胞类型之一，能够在整个生命周期中长期存在并维持自我更新。这些TRMs不同于炎症期间浸润组织的单核细胞源性巨噬细胞，它们从发育阶段起就是心脏结构和功能的组成部分。它们通过调节局部免疫反应和通过胞葬作用（efferocytosis）清除凋亡细胞来参与重要过程。胚胎源性TRMs独特的转录特征和表面标记物（特别是TIMD4
+和CCR2
-）表明它们在组织修复和免疫调节中的功能，这使它们有别于具有典型促炎特征的单核细胞源性巨噬细胞。
单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）研究揭示了心脏巨噬细胞的功能多样性，并证明胚胎源性TRMs在损伤后心脏再生能力中很重要。这些巨噬细胞支持心脏结构完整性，并促进免疫细胞与心肌细胞之间的通讯，从而调节心脏功能和对应激的反应。胚胎源性TRMs在心脏发育早期阶段的作用至关重要——即它们塑造心脏微环境、促进血管形成和支持电传导通路。研究表明，发育期间巨噬细胞缺失可导致显著的心脏缺损，这强调了它们在心脏发育中的重要作用。
此外，胚胎源性TRMs的功能可塑性使它们能够适应各种生理和病理状态。例如，响应心脏损伤时，这些巨噬细胞从稳态角色转变为修复状态，这有助于炎症消退并促进组织修复。这种适应性由TRMs塑造局部细胞因子环境的能力支持，这对于心脏损伤后指导修复过程至关重要。胚胎源性TRMs不仅是被动的驻留者，还能维持心脏健康并对损伤作出反应。它们独特的起源和功能表明其在靶向治疗中的实用性。因此，增强TRM活性或在心脏疾病中复制其修复功能可能为这些疾病提供新的治疗手段。
2.2 骨髓源性单核细胞来源的巨噬细胞
骨髓源性单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MDMs）在心脏疾病的病理过程中发挥重要作用，尤其是在心脏损伤和炎症期间。这些巨噬细胞起源于成年骨髓中的造血系统，并在组织损伤或炎症信号等触发因素下被动员到心脏。激活的单核细胞表达趋化因子受体CCR2，这是它们迁移到包括心脏在内的炎症组织的关键。在心脏疾病（如MI、心力衰竭）中，细胞募集显著增加，骨髓源性MDMs参与炎症反应和组织修复。它们在心脏中的活性不是被动的，包括调节炎症反应，通过其多种功能（如促炎细胞因子分泌和细胞碎片吞噬）影响心脏疾病。
单核细胞分为三个亚群：经典型单核细胞（CD14
++CD16
-）、中间型单核细胞（CD14
++CD16
+）和非经典型单核细胞（CD14
+CD16
++）。急性MI后血液中中间型单核细胞（CD14
++CD16
+）的扩增与不良心脏事件和心力衰竭风险增加相关。此外，心力衰竭患者中非经典型单核细胞（CD14
+CD16
++）的变化与疾病的严重程度和预后相关，尽管其具体作用方向在不同研究中有所不同。另外，急性失代偿性心力衰竭患者中经典型单核细胞（CD14
++CD16
-）的比例降低，但治疗后回升，表明它们可能参与炎症消退过程。总之，这些发现表明不同单核细胞亚群在心脏疾病的发生和发展中发挥复杂甚至可能相互矛盾的作用。
骨髓源性MDMs具有功能多样性，因为它们能够采用不同的极化状态，主要分为促炎亚型和修复亚型。维持这两种状态之间的平衡对于维持心脏稳态和决定疾病结局很重要。不同的信号，如细胞因子和代谢线索，驱动这种功能可塑性，并可改变巨噬细胞表型，从而影响MDMs在心脏病理学中的作用。
此外，骨髓源性MDMs的募集和激活与心脏疾病相关。例如，研究表明这些巨噬细胞的数量与心脏损伤和炎症的严重程度相关。此外，MDMs响应心脏应激源而发生的变化使其成为心脏病理状态的贡献者和响应者。
公认心脏巨噬细胞也起源于除卵黄囊祖细胞之外的其他胚胎来源。例如，源自胎儿肝脏的单核细胞有助于心脏驻留巨噬细胞的初始库，其相对比例随年龄变化。即使在稳态期间，驻留巨噬细胞也可能部分被循环单核细胞替代。这一过程由两条途径介导——即CCR2依赖性和CCR2非依赖性途径——它们产生不同的谱系。例如，CCR2
-巨噬细胞通常具有自我维持能力且为组织驻留型，而源自单核细胞的CCR2
+巨噬细胞在炎症期间被快速募集。理解这些谱系的动态变化对于分析它们在心脏稳态和疾病中的不同作用至关重要。
2.3 巨噬细胞亚群的分子标记物与功能差异
scRNA-seq近年来进展迅速，重塑了对巨噬细胞不同功能状态和细胞群的理解。特别是，这种高分辨率技术有助于识别独立的巨噬细胞亚群。每个亚群展示特定的谱，这些谱与健康和疾病中的特定功能相关。研究表明，巨噬细胞可根据其基因表达模式分为不同状态，这可以反映其激活状态和功能作用。在心脏疾病中，这些亚群通常可定义为促炎性或修复性，尽管也存在表现出混合特征的中间状态。
经典模型区分促炎或修复巨噬细胞，但已更新为包含许多亚型。新的标记物如SPP1和IL1B可以识别与炎症和组织修复相关的特定巨噬细胞群。这些标记物因此有助于分类巨噬细胞并促进对其功能的深入理解。更具体地说，SPP1
+巨噬细胞与纤维化反应相关，而IL1B
+巨噬细胞与急性炎症相关。
然而，心脏巨噬细胞及其特定亚群中的标记物仍有待阐明。最近的研究已经确定了心脏巨噬细胞标记物的亚群，如CCR2、MHC-II和Ly6C，它们在维持稳态、炎症和修复中表现出不同功能。需要进一步探索以确定SPP1
+和IL1B
+亚群是否存在于心脏中，并确定它们与疾病进展的关系。
3 巨噬细胞的代谢重编程与功能调控
3.1 代谢状态对巨噬细胞功能的影响
巨噬细胞的代谢状态对其功能反应的调节至关重要，这主要受糖酵解和氧化磷酸化之间平衡的控制。这种代谢灵活性使巨噬细胞能够根据刺激和环境条件调整其能量产生途径。巨噬细胞极化为不同表型，每种类型显示特定的代谢谱。这种代谢重编程代表了对局部环境的反应，并受不同信号通路的调节。这些通路整合体内营养物质和细胞能量水平的信息，以调节巨噬细胞活化和极化。
TRMs在稳态中很重要，通常依赖氧化磷酸化，这使它们能够调节局部组织环境并对稳态信号作出反应，同时避免过度炎症。事实上，驻留巨噬细胞利用氧化磷酸化来维持和修复心脏组织，这有助于防止缺血等应激条件下的病理重塑。相比之下，MDMs在炎症期间通常增加其糖酵解活性，这种转变是支持炎症反应能量需求升高的关键。特别是，它支持炎症细胞因子和活性氧（reactive oxygen species）的产生。这种代谢转变在急性MI后很明显，其中浸润巨噬细胞从促炎状态转变为修复状态，这是一种对组织修复至关重要的时间性代谢适应。
3.2 代谢产物在心脏巨噬细胞信号传导中的作用
关键代谢产物如乳酸和琥珀酸可以调节巨噬细胞功能，尤其是在缺血条件下。乳酸曾被视为无氧代谢的副产物，但现在被认为是一种信号分子。该分子可诱导巨噬细胞极化为修复状态，可能增加修复性细胞因子的产生，促进心脏损伤后的组织修复和再生。事实上，乳酸可以增加巨噬细胞中修复性细胞因子的存在，这有助于减少加重MI后心脏损伤的炎症反应。此外，琥珀酸是三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环的关键中间体，可以激活琥珀酸受体GPR91。这一过程既影响巨噬细胞极化，也驱动促炎反应。
代谢途径的调节是单核细胞命运和塑造心脏巨噬细胞亚型的关键，这与其功能相关。巨噬细胞可以在缺氧条件下驱动代谢重编程并影响炎症谱。这一功能由缺氧诱导因子介导，缺氧诱导因子诱导从氧化磷酸化向糖酵解的转变，从而增加促炎介质的产生。
3.3 代谢调控及其与心脏疾病的联系
作为关键免疫细胞，巨噬细胞可以改变代谢谱以支持其促炎功能，导致心脏损伤。研究表明，巨噬细胞在炎症期间可以将代谢途径从氧化磷酸化转换为糖酵解，这支持其生存和功能，但可能导致组织损伤增加。这种代谢转变不仅是炎症的副产物，而且与巨噬细胞产生可损害心脏的炎症细胞因子和介质的能力密切相关。此外，巨噬细胞中代谢紊乱与免疫激活之间的相互作用揭示了全身性疾病与心脏健康之间的复杂关系。
此外，识别巨噬细胞中的代谢靶标代表了心脏疾病患者免疫治疗的一个有前景的策略。最近的研究聚焦于巨噬细胞代谢，试图减少炎症并促进心脏组织修复。通过代谢重编程促进从促炎表型向修复性巨噬细胞表型转变的干预措施已显示出减少心脏纤维化和改善心脏功能的潜力。因此，利用巨噬细胞的可塑性及其代谢途径可能带来新的免疫调节疗法。
乳酸和琥珀酸在缺血心脏中的相反作用说明了一个关键的概念差距——即虽然两者在缺氧条件下均升高，但乳酸促进修复性极化，而琥珀酸驱动促炎反应。这些功能对组织修复和纤维化的净效应取决于相对浓度、空间分布和时间动态。未来的研究应探索这些代谢信号之间的平衡如何决定巨噬细胞的命运，以及如何最好地进行治疗管理（图1）。
图1 巨噬细胞的代谢重编程与功能调控。
4 巨噬细胞在心脏疾病中的具体机制
4.1 巨噬细胞在心肌梗死和缺血性心脏病中的作用
最近的单细胞转录组学研究加深了对心脏巨噬细胞异质性的理解，超越了简单的二元激活状态分类。特定标记物如TIMD4、LYVE1和MHCII已被用于定义具有独特功能的亚群。例如，LYVE1
+巨噬细胞与组织修复和血管生成相关，而MHCII
+巨噬细胞与抗原呈递和免疫调节相关。总之，这些标记物显示了一个连续的激活状态谱，尽管不是离散的类别。
在MI晚期，预先存在的驻留巨噬细胞（CCR2
-，胚胎源性）发挥不同作用，促进血管生成和组织修复，但对过度纤维化的影响有限。然而，募集的单核细胞源性巨噬细胞（CCR2
+）响应受损心肌细胞和其他细胞释放的趋化因子迁移至梗死区域。它们在此阶段的主要功能包括吞噬坏死细胞和碎片，以及分泌增强局部炎症反应的促炎细胞因子。这种炎症反应对于清除死细胞和促进愈合过程是必要的，但过度激活可能加重MI。事实上，炎症巨噬细胞可导致不良重塑并损害心脏功能，这表明维持保护性和有害作用之间平衡的重要性。
在愈合过程中，巨噬细胞从促炎表型转变为修复表型，这对组织修复和再生很重要。在MI晚期，驻留巨噬细胞在炎症以及促进血管生成和纤维化方面很重要。更具体地说，它们分泌生长因子和细胞因子以促进新血管的形成并驱动细胞外基质（extracellular matrix, ECM）沉积。当然，过度纤维化可导致僵硬并削弱收缩，而修复不良可能导致心力衰竭。
局部微环境，包括细胞因子和凋亡细胞，影响巨噬细胞群体和功能。MI患者的巨噬细胞表现出高可塑性，使其能够根据接收到的信号调节其功能。这种可塑性有助于解决炎症和激活组织修复。研究揭示了代谢重编程在巨噬细胞这种转变中的重要作用，表明靶向代谢途径可能代表MI后心脏修复的一种新治疗方式。
4.2 巨噬细胞在心力衰竭中的调控
巨噬细胞可以表现出不同表型，这影响心力衰竭的进展。MI后，执行促炎功能程序的CCR2
+单核细胞源性巨噬细胞与炎症反应相关，并可能加重组织损伤；然而，修复性巨噬细胞参与组织修复并帮助解决炎症。因此，不同巨噬细胞亚型之间的平衡起重要作用。在这方面，失衡——特别是促炎巨噬细胞增加——可加重心脏纤维化和心脏不良重塑，促进心力衰竭的进展。
巨噬细胞亚群的异常调控越来越被认为是心力衰竭进展的关键因素。研究表明，过多的促炎巨噬细胞可导致持续性炎症和组织损伤。然而，缺乏修复性巨噬细胞会减慢心脏损伤后的愈合过程。因此，调节巨噬细胞极化已被确定为改善心力衰竭患者预后的潜在策略。此外，旨在促进修复性巨噬细胞极化或阻断促炎激活的靶向治疗已在临床前模型中显示出前景，表明调节巨噬细胞活性可以减少心力衰竭的不良影响。增强从促炎表型向修复性巨噬细胞表型转变的方法可以改善心脏功能并减少纤维化。因此，当靶向调控巨噬细胞极化的关键转录因子时，研究人员旨在促进更具修复性的表型，从而促进心脏组织修复和功能恢复。
4.3 免疫检查点抑制剂相关性心肌炎
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）包括针对程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1, PD-1）、程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4）的抗体。通过消除肿瘤微环境中的免疫抑制，T细胞介导的抗肿瘤免疫反应可以被重新激活。最近的单细胞研究证实，心肌中CCR2
+单核细胞源性巨噬细胞的扩增是一个关键病理特征。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点信号通路来克服对T细胞的抑制，导致激活的T细胞识别并攻击心肌组织中的自身抗原。然而，激活的T细胞和巨噬细胞释放大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）。在心肌炎患者的心肌组织中检测到IgG沉积，这意味着ICI相关心肌损伤伴随体液免疫激活和自身抗原特异性抗体反应。这表明B细胞和体液免疫机制在疾病发生中起作用。
ICIs通过增强免疫系统识别和破坏肿瘤细胞的能力彻底改变了癌症治疗，但其使用与一种严重不良事件的可能性相关——即ICI相关心肌炎。这种不良事件的标志是心肌中CCR2
+MDMs的炎症性扩增，可导致显著的心脏功能障碍和死亡率增加。炎症巨噬细胞的存在是ICI相关心肌炎病理生理学的关键方面，因为它们在介导针对心脏组织的免疫反应中很重要。这些细胞的激活通常由CD8
+T细胞与巨噬细胞之间的相互作用驱动，并由IFN-γ信号通路促进。这种相互作用增强了巨噬细胞的募集和激活，也加剧了炎症反应，导致心肌功能障碍。因此，接受ICIs治疗的患者，特别是作为联合治疗的一部分，应密切监测心肌炎迹象。特别是，心律失常和心力衰竭等症状可能在治疗开始后急性或亚急性发展。
4.4 巨噬细胞与心脏纤维化的关系
巨噬细胞响应心脏损伤的激活触发一系列炎症反应。这些细胞释放细胞因子和生长因子，驱动成纤维细胞活化和分化为肌成纤维细胞——即参与纤维化的关键效应细胞。这一过程对于心脏损伤后的结构重塑至关重要；然而，当失调时，可导致过度纤维化和心力衰竭。最近的研究阐明了巨噬细胞群体的异质性，包括胚胎源性CCR2
-驻留巨噬细胞和CCR2
+单核细胞源性募集巨噬细胞。每个亚群在纤维化过程中发挥独特作用。
驻留巨噬细胞在纤维化中的作用取决于具体情况。在MI后的早期修复阶段，胚胎源性驻留巨噬细胞（如CCR2
-和LYVE1
+亚群）可以抑制成纤维细胞活化、促进血管生成并限制纤维化。然而，在晚期或慢性炎症条件下，这些驻留巨噬细胞可能被微环境重编程以执行促纤维化功能。CCR2
+单核细胞源性募集巨噬细胞在急性炎症阶段通常是促炎和促纤维化的。这些功能反映了巨噬细胞生物学的动态特征，因此强调了亚群特异性和时间分辨分析的重要性。例如，心脏驻留巨噬细胞可以抑制纤维化并刺激血管生成，而募集巨噬细胞通常加重心脏纤维化。
由于巨噬细胞通过特定信号通路和分子机制驱动心脏纤维化，研究人员可以通过阐明相关过程来开发调节这些通路和机制的策略。例如，抑制转化生长因子-β（transforming growth factor-beta, TGF-β）信号通路或阻断特定的巨噬细胞激活信号可以有效减少纤维化并改善心脏功能。
4.5 巨噬细胞在心脏电生理和心律失常中的作用
心脏巨噬细胞在电生理中发挥双重且相反的作用，既维持稳态传导又驱动病理性心律失常。胚胎源性CCR2
-驻留巨噬细胞支持稳态传导。事实上，Hulsmans等人开创性的主要研究揭示了一个特定的心脏驻留巨噬细胞亚群（TIMD4
+，CCR2
-）可以促进房室结传导。更具体地说，这些巨噬细胞通过连接蛋白-43（connexin-43, Cx43）与心肌细胞形成间隙连接并实现电耦合。因此，在小鼠中敲除这些细胞会导致房室传导阻滞，这突出了它们在维持正常心律中的重要作用。
CCR2
+单核细胞源性募集炎症巨噬细胞驱动病理性心律失常，Hulsmans等人最近的一项研究确定了这方面的不同致病机制。在心房颤动模型中，募集的CCR2
+单核细胞分化为SPP1
+（骨桥蛋白）巨噬细胞并浸润心房心肌。虽然这些巨噬细胞不支持传导，但它们可能通过促进促纤维化和促炎微环境以及改变电生理特性来诱导心房颤动。
这两种功能对心脏电生理的净效应取决于以下之间的平衡：（1）提供稳态电耦合的组织驻留CCR2
-巨噬细胞和（2）驱动病理重塑和心律失常的募集CCR2
+/SPP1
+巨噬细胞（图2）。
图2 巨噬细胞在心脏疾病中的具体机制。
5 心脏巨噬细胞的细胞间通讯与微环境调控
5.1 巨噬细胞与心肌细胞的相互作用
巨噬细胞分泌细胞因子和代谢产物以调节细胞环境并驱动组织修复。通过这种方式，它们影响心肌细胞的功能和生存。例如，巨噬细胞分泌TGF-β和白细胞介素-10，这些已被证明可上调心肌细胞中Cx43的表达，从而增强细胞间通讯和电传导。此外，巨噬细胞参与凋亡心肌细胞的清除和炎症反应的调节。这两个过程对于损伤的消退和组织修复的促进至关重要。例如，具有修复功能的巨噬细胞与修复反应相关，并因驱动从炎症到组织修复的转变而与MI后改善的心脏功能相关。
最近的研究强调了心肌细胞源性外泌体的作用。这些外泌体介导与巨噬细胞的通讯，尤其是在缺氧条件下，并可以调节巨噬细胞极化，影响其表型向修复状态转变。相反，在病理条件下，巨噬细胞源性因子可以诱导心肌细胞凋亡。这些发现强调了巨噬细胞在心脏健康和疾病中的双重功能。
巨噬细胞与心肌细胞之间的相互作用参与ECM重塑的调节。这一过程对于损伤后的心脏修复很重要。巨噬细胞通过分泌基质金属蛋白酶和其他因子对ECM重塑至关重要。这些分子触发心肌细胞向损伤区域迁移并驱动组织再生。巨噬细胞的代谢状态控制着它们与心肌细胞的相互作用。因此，促炎巨噬细胞可能加重心脏损伤，而修复性巨噬细胞促进愈合和组织修复。
5.2 巨噬细胞与心脏成纤维细胞的协同调控
巨噬细胞可以调节心脏成纤维细胞的增殖和胶原合成。通过这种方式，它们影响心肌纤维化的发展。有趣的是，在健康心脏中这两种细胞之间的距离相对较远。然而，转录组分析显示，MI后梗死核心区域的巨噬细胞和肌成纤维细胞紧密共存。巨噬细胞的极化在MI后也表现出时间性转变。在早期炎症阶段，大量经典促炎激活的巨噬细胞被募集以分泌促炎介质，如IL-1β和TNF-α。在修复阶段，替代激活的修复性巨噬细胞逐渐接管并分泌修复和促修复因子，如TGF-β。巨噬细胞表型的这种动态转变与成纤维细胞空间分布的变化相关，这决定了心脏修复和纤维化的过程。这种相互作用在缺血后心脏中很明显，其中巨噬细胞可根据其极化状态促进或抑制成纤维细胞活化。促炎细胞因子倾向于增强成纤维细胞活化和胶原沉积，这有助于MI后的纤维化重塑。修复性巨噬细胞表现出修复特征，可以抑制成纤维细胞活化并对纤维化发挥保护作用。巨噬细胞的双重功能反映了心脏组织重塑的复杂性。它们也强调了理解调节巨噬细胞与成纤维细胞相互作用的特定信号通路的重要性。
例如，研究已证实胚胎源性CCR2
-驻留巨噬细胞可能通过接触成纤维细胞并分泌修复因子如IL-10来抑制成纤维细胞的过度活化和胶原沉积，从而在健康条件下维持ECM的稳态。巨噬细胞还可以浸润心脏组织并通过分泌促炎细胞因子如IL-1β和TNF-α来驱动成纤维细胞中的信号通路激活。这可能促进心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞的表型转化，并增加胶原和ECM的分泌，从而加剧心脏纤维化并在病理条件下导致心脏功能恶化。
不同巨噬细胞亚群对成纤维细胞调节的影响增加了寻找治疗心脏纤维化新策略的复杂性。最近的研究表明，某些具有修复功能的巨噬细胞亚群（如M2b型）可以抑制心脏成纤维细胞的活化和迁移，减少缺血损伤后的纤维化并改善心脏功能。促进成纤维细胞活化的巨噬细胞亚群（如M2型）也驱动胶原产生。这表明这些巨噬细胞亚型之间的平衡对于心脏修复的结果很重要。此外，巨噬细胞释放的信号分子在介导成纤维细胞反应中很重要。已知IL-1β可增强成纤维细胞活化并促进促纤维化表型，从而加重心脏纤维化。
5.3 巨噬细胞与免疫细胞的相互作用网络
巨噬细胞对于启动和维持免疫反应以及调节心脏炎症期间T细胞和B细胞的功能至关重要。活化的巨噬细胞产生许多细胞因子和趋化因子。这些介质调节T细胞分化和激活，从而塑造心脏中的适应性免疫反应。先前的研究表明，巨噬细胞可以促进CD4
+T辅助细胞和CD8
+细胞毒性T淋巴细胞募集到发炎的心脏组织，从而增强局部免疫反应。此外，巨噬细胞与B细胞之间的相互作用对于抗体产生至关重要。这一过程可以帮助解决炎症，但如果失调可能导致自身免疫。中性粒细胞作为炎症的第一响应者，也与巨噬细胞密切相互作用。在MI情况下，巨噬细胞可以清除凋亡的中性粒细胞，帮助解决炎症并促进组织修复。
在ICI相关心肌炎中，巨噬细胞与CD8
+T细胞之间的信号通路特别重要。ICIs用于增强针对肿瘤的T细胞反应。更具体地说，它们可以驱动靶向心脏组织的自身反应性T细胞的激活，导致心肌炎。在这里，巨噬细胞通过表达共刺激分子和分泌促炎细胞因子来调节T细胞功能。这些效应可能加重心脏炎症。
5.4 微环境对巨噬细胞功能的影响
心脏微环境在塑造巨噬细胞的功能状态方面很重要。这些细胞是心脏稳态和心脏病病理过程的关键。局部代谢条件、氧化应激和机械应力等因素可能调节巨噬细胞极化和功能。此外，心脏代谢环境决定巨噬细胞是否采用促炎或修复表型。底物硬度增加会改变巨噬细胞激活，这一过程以促炎因子和细胞因子（包括一氧化氮合酶）表达增加为标志。氧化应激在心脏疾病中很常见，可以增强巨噬细胞的炎症反应，从而使MI后的心脏愈合复杂化。
ECM的组成和某些代谢副产物也在调节巨噬细胞的命运中发挥关键作用。代谢产物如乳酸和腺苷可以通过驱动巨噬细胞进入有助于组织恢复的修复状态来调节巨噬细胞极化。这种代谢重编程是使巨噬细胞从炎症转变为组织修复的关键。MI后，局部细胞因子和生长因子的分泌调节巨噬细胞功能并驱动向有利于心脏修复的修复表型转变。
机械应力是心脏疾病的常见特征，可以影响巨噬细胞功能。例如，心脏的机械环境，如节律性收缩和不同压力，影响巨噬细胞形态和功能。机械力还可以改变巨噬细胞基因表达模式，从而改变炎症反应并影响组织修复。
5.5 空间转录组学揭示巨噬细胞邻域
空间转录组学的最新进展加深了对巨噬细胞在心脏不同解剖区域分布和相互作用的理解。特别是，这项新技术允许对细胞组成和基因表达进行高分辨率分析，从而为免疫细胞的空间结构提供有价值的见解。迄今为止，空间转录组学研究已揭示了存在于不同心脏区域的特定巨噬细胞群体。每个群体都有与其在健康和疾病中的功能相关的特征性转录谱。
通过空间转录组学识别巨噬细胞邻域有助于阐明这些细胞的疾病特异性功能。在MI患者中，位于受损心肌细胞附近的巨噬细胞显示出促炎表达模式，而受影响较小区域的巨噬细胞可能表现出修复表型。
5.6 巨噬细胞在心脏老化中的作用
巨噬细胞对于维持组织完整性和响应损伤至关重要，尽管它们的功能表型在老化过程中发生变化。这种转变有助于增加促炎巨噬细胞的可用性，这与慢性炎症和组织损伤相关，而修复性巨噬细胞的数量和功能（对组织愈合和再生很重要）随着心脏老化而下降。巨噬细胞群体的这种失衡损害了心脏对应激和损伤的反应能力，导致心脏功能下降和发生年龄相关心脏疾病的风险增加。
心脏巨噬细胞是复杂多细胞通讯网络的一部分。更具体地说，它们与心肌细胞、成纤维细胞和免疫细胞的相互作用由共享的微环境信号协调。这一整合网络决定了组织修复和纤维化（即功能障碍或心律失常）的结果。一个关键挑战在于理解这些动态相互作用如何在疾病过程中演变，以及如何在不妨碍心脏稳态的情况下对其进行调节（图3）。
图3 心脏巨噬细胞的细胞间通讯与微环境调控。
6 基于巨噬细胞的治疗策略与未来展望
6.1 靶向巨噬细胞极化调控的治疗方法
靶向巨噬细胞极化是治疗心脏疾病的一种有前景的策略。事实上，促进修复性巨噬细胞状态并抑制过度的促炎巨噬细胞功能可以辅助心脏修复并减少炎症损伤。这为治疗开发提供了一个潜在方向。小分子、抗体和基因编辑技术目前都在探索中，用于调节巨噬细胞极化。使用特异性抑制剂通路，如NF-κB信号级联，可以减少与心脏疾病相关的整体炎症微环境。
当然，必须承认小鼠和人类心脏巨噬细胞之间存在显著的物种相关差异。在小鼠中，驻留巨噬细胞主要是自我维持的，起源于胚胎祖细胞。相比之下，人类心脏巨噬细胞具有更高的更新率，更依赖于持续的单核细胞募集。巨噬细胞亚群的标记物谱和功能反应也可能因物种而异。
除了小分子，间充质干细胞已被确定为巨噬细胞极化的调节剂。它们可以分泌不同的因子驱动巨噬细胞向修复表型转变，帮助组织修复并减少炎症。CRISPR/Cas9等基因干预技术的进展使巨噬细胞极化途径的精确修饰成为可能，使研究人员能够探索改善心脏疾病患者预后的新策略。
使用巨噬细胞源性外泌体也代表了一种新的治疗策略。这些囊泡携带蛋白质、脂质和RNA，可以调节巨噬细胞行为并驱动其向修复表型转变，从而增强组织修复。这种方法利用巨噬细胞的自然信号通路，并为治疗药物提供靶向递送系统。
然而，虽然上述针对巨噬细胞极化的治疗策略看起来很有前景，但仍存在一些局限性。巨噬细胞激活状态的经典二元分类暗示了体内巨噬细胞状态的连续谱。未来的治疗开发应在空间转录组学的指导下进行，并调节特定细胞邻域内的亚群。同时靶向代谢途径和细胞间信号（如TGF-β和IFN-γ）的组合策略可能更有效。
6.2 代谢调控作为治疗靶点
代谢途径为心脏疾病管理提供了新的治疗方向，特别是通过调节巨噬细胞功能。靶向代谢途径如糖酵解抑制或氧化磷酸化调节可以改善巨噬细胞功能和心脏健康。此外，巨噬细胞从促炎到修复的代谢重编程对于心脏损伤后的组织修复和炎症消退很重要。在这方面，靶向特定代谢途径的药物已在临床前模型中显示出功效。例如，使用α-酮戊二酸恢复TCA循环并驱动修复性巨噬细胞极化，这有助于减少MI后的心脏功能障碍。
此外，代谢副产物在调节巨噬细胞功能中的作用也越来越受到关注。代谢产物如乳酸、琥珀酸和脂肪酸可以调节巨噬细胞极化和活性。乳酸在促进修复性巨噬细胞极化方面特别重要，这对组织修复和修复反应都有用。
临床前研究还探索了不同代谢调节剂对巨噬细胞功能及其对心血管健康影响的作用。天然产物如黄酮类化合物和其他植物化学物质可以影响巨噬细胞代谢和功能，为控制心脏疾病患者的炎症和代谢紊乱提供双重方法。这些化合物通常通过改变关键代谢途径、增强巨噬细胞的修复功能和减少促炎细胞因子的产生来起作用。
6.3 免疫检查点信号通路的干预
ICI相关心肌炎涉及心脏的严重炎症反应，主要由T淋巴细胞和巨噬细胞浸润驱动。这种情况可导致显著的心脏功能障碍甚至死亡。最近的研究表明，IFN-γ驱动的炎症巨噬细胞扩增在ICI相关心肌炎的发病机制中很重要。有趣的是，在ICI相关心肌炎的小鼠模型中，阻断IFN-γ信号可减少炎症巨噬细胞的数量并改善心脏功能。
除了阻断IFN-γ信号外，免疫调节剂为缓解心脏炎症提供了一种有前景的策略。事实上，使用免疫调节剂如调节性T细胞疗法和细胞因子靶向方法在重塑ICI治疗期间心脏炎症环境方面具有潜力。驱动巨噬细胞从促炎表型转变为修复表型的疗法可以有益于心脏组织修复并减少炎症。这种转变至关重要，因为修复性巨噬细胞可以愈合组织并帮助解决炎症，这可以抵消ICI相关的心脏炎症。
6.4 干细胞和类器官模型在巨噬细胞研究中的应用
人类心脏巨噬细胞类器官（human heart macrophage organoids, hHMAs）已经改变了疾病建模和药物筛选，提供了一种研究巨噬细胞与心脏组织复杂相互作用的新方法。这些类器官由人类多能干细胞生成，并复制心脏生理环境，类似于TRMs。该系统允许研究人员探索巨噬细胞在MI、心力衰竭和其他心脏疾病中的功能。使用hHMAs的研究表明，这些类器官可以复制炎症反应，便于检查巨噬细胞对心脏修复和重塑的影响。hHMAs的发展增强了精准医学并支持了个体化治疗的开发。此外，患者特异性干细胞源性类器官允许研究人员在受控环境中检查此类治疗的功效。
6.5 未来研究方向与挑战
探索巨噬细胞的异质性及其对不同心脏状况的反应是未来研究的一个关键方向。根据发育起源可将心脏巨噬细胞分为不同亚群，每个亚群在心脏健康和疾病中具有特定功能。未来的研究应关注巨噬细胞亚群的变化，以阐明这些细胞如何响应环境信号改变其功能。
此外，结合多组学方法（如转录组学、蛋白质组学、代谢组学、空间组学）可能加深对心脏巨噬细胞生物学的理解，从而阐明巨噬细胞与其他细胞之间发生的相互作用，并揭示调节巨噬细胞功能的信号通路。
然而，虽然已经提出了一些靶向巨噬细胞的策略，但其转化潜力各不相同。因此，必须根据优先级、临床现实性和相关风险来评估这些方法。根据目前可获得的证据，提出以下优先顺序。空间转录组学指导的亚群靶向具有最高优先级，而直接靶向疾病特异性巨噬细胞亚群具有最高精度和最低脱靶效应。关于代谢重编程，这些药物已在临床实践中可用，并在心脏模型中显示出临床前功效。对于外泌体疗法，在靶向递送方面似乎有前景。干细胞和类器官模型在疾病建模和药物选择方面显示出良好效果。关于极化控制（从促炎转向修复性功能程序），虽然概念上有吸引力，但由于巨噬细胞激活状态的过度简化二元分类以及促进纤维化或肿瘤发生的风险，其临床实施仍存在问题。
此外，在临床转化之前必须解决几个问题。第一，物种相关差异：小鼠模型高估了自我更新驻留巨噬细胞的贡献，而人类研究过度依赖单核细胞募集。第二，递送挑战：代谢调节剂的全身递送可能导致脱靶代谢效应。第三，生物标志物开发：需要非侵入性
