通过 Wittig 反应合成共轭 3-吡咯基 BODIPYs

《Tetrahedron》：Synthesis of conjugated 3-pyrrolyl BODIPYs via Wittig reaction

　　

# 摘要

对含有六对甲酰基苯基团的间-甲苯基3-吡咯基BODIPY进行Wittig反应，通过与三种不同的烷基亚甲基膦叶立德反应，以良好收率获得了高度共轭的荧光六(芳基丙烯酸盐)间-甲苯基3-吡咯基BODIPY。这些荧光的Wittig产物通过高分辨质谱、一维和二维核磁共振波谱、吸收、荧光、电化学以及DFT/TD-DFT技术进行了全面的表征和研究。高度共轭的六(芳基丙烯酸盐)间-甲苯基3-吡咯基BODIPY在可见光谱的红区吸收（约681-683 nm），发射从红区延伸至近红外区，量子产率良好。电化学研究表明，共轭的3-吡咯基BODIPY衍生物比母体3-吡咯基BODIPY更容易氧化和还原。DFT/TD-DFT研究与实验观测到的光谱和氧化还原性质一致。

## 1. 引言

Wittig反应通过将含醛基的荧光团与烷基/芳基四苯基磷鎓盐亚甲基叶立德反应，对于合成具有扩展共轭的荧光团非常有用。通过在荧光团上安装共轭链，吸收和发射带从红区向近红外区（NIR）红移，这有助于生物医学应用[1,2]。BODIPYs（BF2双吡咯亚甲基化合物）是最引人入胜的一类染料，具有优异的稳定性与性能，广泛应用于传感器、催化、生物学、材料科学和医学[[3], [4], [5], [6], [7], [8]]。通过在吡咯碳、中央准间位和硼中心连接次级单元，可以敏感地调节BODIPYs的电子和光物理性质。因此，可以通过几种不同的方法来精细调节BODIPYs的电子性质，例如在碳骨架上引入功能取代基、扩大发色团、用氧或碳供体取代氟原子或将间位CH位置替换为氮桥等。这些对BODIPY骨架的修饰为调节各种反应的性质提供了新的机会[[9], [10], [11], [12], [13], [14]]。

在BODIPY的α-位置具有额外吡咯基团的3-吡咯基BODIPYs 1已被证明是更好的荧光团，因为它们比BODIPYs在更高波长处吸收和发射，且具有不错的量子产率[[15], [16], [17], [18]]。3-吡咯基BODIPYs中额外的吡咯环有利于在其α-和β-碳上引入官能团，功能化的3-吡咯基BODIPYs对于合成复杂的3-吡咯基BODIPY基荧光系统是非常有用的合成子。我们的研究组从事3-吡咯基BODIPYs的化学研究，开发了荧光3-吡咯基BODIPYs及其衍生物的合成简易方法[[19], [20], [21], [22]]。在此过程中，我们在简单的反应条件下报道了六溴代3-吡咯基BODIPY 2的合成，并进一步用于合成不同类型的六芳基化3-吡咯基BODIPYs，如六(对甲酰基苯基)3-吡咯基BODIPY 3 [23]（图1），它是合成几种有趣的3-吡咯基BODIPY基荧光团非常有用的前体。查阅文献发现，BODIPY骨架上存在的醛基已被用于Knoevenagel反应和Wittig反应以扩展BODIPY荧光团的π共轭。有趣的是，大多数Wittig反应都是在含有一个或两个甲酰基的荧光团上进行的，据我们所知，尚无关于含有超过两个甲酰基的BODIPYs上进行Wittig反应的报道[14,24,25]。在此，我们对六(对甲酰基苯基)3-吡咯基BODIPY 3进行了Wittig反应，与三种不同的烷基亚甲基叶立德反应，获得了高度共轭的六(芳基丙烯酸盐)3-吡咯基BODIPYs，其在可见光至近红外区吸收和发射，量子产率良好。本文报道了高度共轭3-吡咯基BODIPY衍生物的合成、光谱和氧化还原性质。

**图1.** 3-吡咯基BODIPY 1、六溴代间-甲苯基3-吡咯基BODIPY 2、六(对甲酰基苯基)间-甲苯基3-吡咯基BODIPY 3和六(芳基丙烯酸盐)间-甲苯基3-吡咯基BODIPYs 4的结构。

## 2. 结果与讨论

目标化合物六(对甲酰基苯基)3-吡咯基BODIPY 3按照我们报道的方法进行合成[23]。将化合物3与三种不同的烷基亚甲基叶立德在二氯甲烷中于室温下处理12小时进行Wittig反应，并通过薄层色谱分析经常间隔监测反应进程。薄层色谱分析显示对应于起始前体3的极性较大的斑点消失，并出现一个对应于目标产物极性较小的主要斑点。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/二氯甲烷，得到纯化的共轭扩展六(芳基丙烯酸盐)间-甲苯基3-吡咯基BODIPYs 4a-4c（方案1）。Wittig产物4a-4c在许多常见有机溶剂中易于溶解，其生成通过高分辨质谱中相应的分子离子得到证实。化合物4a-4c通过一维和二维核磁共振波谱进行了全面表征。化合物4a在选定的区域中在CDCl3中记录的1H和1H-1H COSY NMR谱见图1。在4a的1H NMR谱中，附加的吡咯NH出现在10.85 ppm；3-吡咯基BODIPY单元中间吡咯环的两个β-质子以两个共振出现在6.00 ppm（a型）和6.63 ppm（b型），在1H-1H COSY中显示出交叉峰相关；十二个乙烯基质子以共振出现在7.49-7.77 ppm（c型）和6.25-6.52 ppm（d型）区域，在1H-1H COSY谱中也显示出交叉峰相关；十八个-OCH3基团质子出现在3.75-3.83 ppm区域；间-甲苯基CH3质子作为单峰出现在2.14 ppm，芳基质子以一束共振出现在6.62-7.64 ppm区域。化合物4b和4c也显示了相似的NMR谱，如支持信息中提供的（图S6和S11）。因此，化合物4a-4c显示了分辨率良好的共振，核磁共振波谱对于推导化合物4a-4c的分子结构非常有用。

**方案1.** 化合物4a-4c的合成。

**图1.** 在CDCl3中记录的化合物4a的部分(a) 1H NMR和(b) 1H-1H COSY谱。

## 3. 光物理和电化学性质

在氯仿中记录了六(芳基丙烯酸盐)间-甲苯基3-吡咯基BODIPYs 4a-4c及相关参比化合物的吸收光谱，相关数据列于表1。化合物1、2、3和4a吸收光谱的比较见图2a。间-甲苯基3-吡咯基BODIPY 1在580 nm处显示一个强吸收带，在543 nm处有一个肩带；而在六溴3-吡咯基BODIPY 2中，吸收带红移，在620 nm处出现强带，在579 nm处有一个肩带。在六(对甲酰基苯基)间-甲苯基3-吡咯基BODIPY 3中，吸收带显著红移，在668 nm处显示强带，在620 nm处有一个肩带；在高度共轭的Wittig产物4a中，吸收带进一步红移，在681 nm处出现强带，在626 nm处有一个肩带。如图2a和表1所示，六芳基化衍生物3和4a-4c相对于母体化合物1表现出显著的长程位移，反映了π共轭骨架的逐步扩展。4a观察到最大的红移（101 nm），其含有在3-吡咯基BODIPY吡咯碳上的芳基丙烯酸盐取代基。这些结果表明，引入大体积芳基取代基，随后通过Wittig反应进行进一步共轭，有效地调节了3-吡咯基BODIPY骨架的电子结构，导致吸收带显著红移。

**表1.** 化合物1-3和4a-4c的光物理和电化学性质。

| 化合物 | 吸收λmax (nm) | 发射λmax (nm) | ?f | E1/2ox.(V) | E1/2red.(V) |
|--------|----------------|----------------|-----|-------------|-------------|
| 1 | 543 (sh), 580 | 600 | 0.35 | ? | ?0.95 |
| 2 | 579 (sh), 620 | 635 | 0.14 | 1.30 | ?0.56 |
| 3 | 620 (sh), 668 | 699 | 0.26 | 1.10 | ?0.71 |
| 4a | 626 (sh), 681 | 731 | 0.17 | 0.98 | ?0.82 |
| 4b | 629 (sh), 682 | 733 | 0.20 | 0.99 | ?0.81 |
| 4c | 631 (sh), 683 | 736 | 0.22 | 0.95 | ?0.81 |

**图2.** 在氯仿中(a)归一化吸收和(b)化合物1-3和4b发射光谱的比较。(c) 在含有0.1 M TBAP作为支持电解质的二氯甲烷中记录的化合物3和4a的循环伏安图和差分脉冲伏安法(DPV)，扫描速度为50 mV/s。

在荧光光谱中观察到类似的趋势。在氯仿中记录的化合物1、2、3和4a归一化发射光谱的比较见图2b，化合物4a-4c相应的荧光数据总结于表1中。与母体化合物1相比，六溴苯基3-吡咯基BODIPY 2显示出长程位移的发射带，荧光量子产率为0.14。相比之下，六(对甲酰基苯基)3-吡咯基BODIPY 3显示出显著红移和展宽的发射带，量子产率增强至0.26。Wittig衍生物4a显示出最红移的荧光发射，与其吸收光谱以及芳基丙烯酸盐基团引入的π共轭增加相一致。Wittig衍生物4a-4c的荧光量子产率在0.17-0.22范围内。

通过循环伏安法(CV)和差分脉冲伏安法(DPV)研究了六(芳基丙烯酸盐)间-甲苯基3-吡咯基BODIPYs 4a-4c的氧化还原性质，使用四丁基高氯酸铵(TBAP)作为支持电解质，Ag/AgCl电极作为参比电极。化合物3和4a的循环伏安图和差分脉冲伏安图见图2c，4b和4c的见图S17。

化合物4a-4c表现出一个可逆还原和一个可逆或准可逆氧化。如表1中的数据所示，化合物3和4a-4c的氧化和还原电位取决于3-吡咯基BODIPY骨架吡咯环上芳基取代基的性质而变化。然而，4a-4c的电位仅随酯烷基取代基的性质略有变化。这种微弱的依赖性归因于烷基取代基通过酯键与BODIPY π共轭骨架之间的有限电子通信。与母体3-吡咯基BODIPY 1相比，化合物4a-4c显示出还原电位的阳极位移，表明化合物4a-4c比1更容易还原。然而，其还原电位仍然比3更靠阴极侧，表明Wittig产物4a-4c与六(对甲酰基苯基)3-吡咯基BODIPY 3相比更难还原。此外，化合物4a-4c显示出比3更低的氧化电位，表明与缺电子的六(对甲酰基苯基)3-吡咯基BODIPY 3相比，化合物4a-4c相对更容易氧化（图2c）。因此，3-吡咯基BODIPY衍生物的氧化还原性质对3-吡咯基BODIPY骨架吡咯环上不同芳基取代基的存在相当敏感。

## 4. DFT和TD-DFT研究

为了更深入地了解化合物3和4a-4c的结构、光学和电化学性质，在B3LYP/6-31G(d,p)理论水平进行了密度泛函理论(DFT)计算[[26], [27], [28]]。化合物3和4a-4c优化的基态(S0)几何结构如图3和图S18所示。优化结构表明，3和4a中的3-吡咯基BODIPY核心均采用基本上平面的构象。B(III)中心通过双吡咯框架的两个吡咯氮原子和两个氟原子呈四面体配位，相应的键长和键角列于表S1中。比较优化结构表明，化合物3比化合物4a具有略高的平面度。附加的吡咯环（环C）在3中相对于BODIPY核心的12元平均平面（由二吡咯亚甲基单元和硼原子定义）倾斜15°，在4a中为26°，表明4a中更大的结构扭曲。类似地，间位芳基取代基（环D）在3中旋转57°，在4a中为60°，反映了间位附近相当的空间相互作用。其余芳基取代基在3中展现出44°至56°的二面角，在4a中为56°-59°，表明外围苯环相对于BODIPY平面仍然显著扭曲。附加吡咯环与其芳基取代基（环H-J）之间的二面角在3中分别为26°、46°和56°，而4a中相应的值分别为32°、54°和58°，表明后者具有略大的空间扭曲。此外，间位芳基环D与附加在吡咯环上的芳基取代基在3中几乎平行，二面角仅为15°。

**图3.** 化合物3（正面视图(a)，侧面视图(c)）和4a（正面视图(b)，侧面视图(d)）的基态优化结构。

相反，在4a中对应的角度增加到29°，表明这些芳香单元之间的排列较不理想。在化合物3（10.56 ppm）和4a（10.85 ppm）的1H NMR谱中观察到的附加吡咯NH质子的低场化学位移表明，吡咯NH与BF?单元的F原子之间存在强烈的氢键（NH吡咯-FBF?）。NH-F键长的数据证实了这一点，对于3，N3H-F1为2.45 ?，N3H-F2为1.67 ?；对于4a，N3H-F1为2.77 ?，N3H-F2为1.75 ?。图4描绘了化合物1、3和4a的前线分子轨道（FMOs）。所选前线分子轨道分析和计算结果表明，化合物1、3和4a的最高占据分子轨道（HOMO）的电子密度在1、3和4a的α-吡咯二吡咯基单元上离域，而在3和4a中取代的芳基环和酮基上电子密度较少。另一方面，化合物1、3和4a的最低未占据分子轨道（LUMO）在二吡咯基单元和α-吡咯环内表现出相似的电子密度分布，但在中位甲苯基取代基上电子密度极低，在3和4a的取代芳基环上几乎无电子密度。然而，对于化合物1、3和4a的HOMO-1，主要电子密度均匀分布在整个分子上，但在4a中附加吡咯上的电子密度较少，且中位甲苯基取代基上无电子密度。在LUMO+1中，化合物1仅在中位甲苯基上表现出电子密度分布，而在化合物3和4a中，电子密度仅出现在附加吡咯和取代芳基上。与1相比，化合物3和4a的HOMO和LUMO能量均得到稳定化，导致HOMO-LUMO能隙（Eg）从1的2.52 eV降低到3的2.22 eV和4a的2.20 eV，这支持了3和4a相比1在吸收和发射波段上的红移现象。图4还表明，化合物3（EL = ?3.31 eV）和4a（EL = ?3.08 eV）的LUMO稳定化程度更大，表明它们比未取代的3-吡咯基BODIPY 1（EL = ?2.65 eV）更容易被还原。此外，在这三种化合物中，化合物3的HOMO最稳定，因此预测其最难被氧化。相比之下，化合物4a表现出比化合物3（EL = ?5.53 eV）相对较高的HOMO能量（EL = ?5.28 eV），表明它更容易被氧化。这一预测与电化学结果相符，因为化合物3的氧化电位高于化合物4a。此外，1、3和4a的HOMO和LUMO分布比较未显示前线轨道有明显的空间分离。HOMO和LUMO主要离域在BODIPY π-共轭骨架上，表明最低能量电子跃迁主要是π-π性质，而非表现出显著分子内电荷转移（ICT）特征。虽然3和4a中的芳基甲酰基和芳基丙烯酸酯基对前线轨道有贡献，但其贡献并未导致明显的供体-受体轨道分离。

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图4. 化合物1（a）、3（b）和4a（c）的前线分子轨道及其前线分子能量图。

此外，我们还进行了TD-DFT计算以评估甲苯中前五十个S?-S?跃迁的激发能和振子强度[[29], [30], [31]]。实验观察到的4a-4c的吸收光谱与时变密度泛函理论（TD-DFT）预测的吸收光谱高度吻合。例如，在化合物4a和4b中（图5），实验观察到的最低能量吸收带分别位于681和682 nm，主要源于HOMO到LUMO的主要跃迁。其他观察到的吸收带是由于Wittig化合物4a和4b中各种电子跃迁引起的。因此，DFT/TD-DFT研究与实验观察结果一致。

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图5. 化合物4a（a）和4b（b）的计算激发能（红色竖线）和实验吸收光谱（黑色曲线）。

5. 结论

综上所述，我们利用Wittig反应，在含有吡咯碳上六个对甲酰基苯基的3-吡咯基BODIPY上合成了高共轭的六(芳基丙烯酸酯)中位甲苯基3-吡咯基BODIPYs。该反应高效，3-吡咯基BODIPY吡咯碳上所有甲酰基与三种不同的烷基叶立德顺利反应，得到相应的六(芳基丙烯酸酯)中位甲苯基3-吡咯基BODIPYs。这些共轭3-吡咯基BODIPY衍生物在可见光谱的红区表现出强吸收，且发射红移延伸至近红外区域，具有不错的量子产率。与母体3-吡咯基BODIPY相比，这些六(芳基丙烯酸酯)中位甲苯基3-吡咯基BODIPYs更容易被氧化和还原，理论研究结果与实验观察到的光谱和电化学性质相符。这些共轭六(芳基丙烯酸酯)中位甲苯基3-吡咯基BODIPYs可被水解，得到具有生物学应用潜力的水溶性荧光化合物，相关研究正在我们实验室进行中。

6. 实验部分

在室温下，将适当磷叶立德样品（30当量）加入到化合物3（1当量）在30 mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌12小时。TLC分析显示起始前体3的斑点消失，并出现新的极性较小的斑点，对应于目标产物。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，使用石油醚/二氯甲烷（10:90, v/v）洗脱，得到纯化合物4a-4c，收率为40-50%，为绿色固体。

化合物4a：1H NMR (400 MHz, CDCl?) δ 10.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 15.1, 11.7 Hz, 6H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.18 (dd, J = 19.1, 8.9 Hz, 6H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 6.73 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 4H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.41 – 6.25 (m, 5H), 6.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84 – 3.74 (m, 18H), 2.14 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl?) δ 167.38, 167.30, 167.21, 149.89, 149.58, 144.43, 144.36, 144.28, 144.16, 143.75, 140.59, 139.67, 138.87, 138.39, 138.38, 136.96, 136.63, 136.29, 135.28, 134.49, 134.38, 134.36, 133.90, 133.62, 133.11, 132.99, 132.63, 132.36, 132.32, 132.30, 132.03, 131.67, 131.58, 131.35, 131.20, 130.99, 130.79, 130.23, 128.46, 128.04, 127.58, 127.22, 127.19, 127.01, 125.40, 122.38, 121.83, 118.51, 118.20, 118.12, 117.72, 117.49, 117.38, 51.84, 51.72, 51.65, 21.22; 1?F NMR (377 MHz, CDCl?) δ ?131.12 (d, J = 56.4 Hz); 11B NMR (128 MHz, CDCl?) δ 1.66 (t); HRMS (ESI) m/z: 计算值 C??H??BF?N?O?? 1305.4401，实测值 1330.4456 m/z [M+Na]?

化合物4b：1H NMR (400 MHz, CDCl?) δ 10.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 5H), 7.53 – 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.21 – 7.13 (m, 6H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 – 6.95 (m, 4H), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.40 – 6.25 (m, 5H), 6.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 14.3, 7.7 Hz, 12H), 2.15 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 18H); 13C NMR (101 MHz, CDCl?) δ 166.95, 166.92, 166.85, 166.78, 166.76, 150.03, 149.60, 144.14, 144.08, 144.05, 143.94, 143.87, 143.46, 140.63, 139.66, 138.98, 138.36, 136.87, 136.54, 136.23, 135.22, 134.60, 134.33, 134.22, 133.99, 133.68, 133.05, 132.55, 132.44, 132.20, 132.11, 131.56, 131.47, 131.19, 130.98, 130.90, 130.81, 130.75, 130.25, 128.42, 128.03, 127.98, 127.52, 127.25, 127.17, 126.96, 125.36, 122.48, 121.84, 119.01, 118.73, 118.59, 118.21, 117.99, 117.87, 60.58, 60.50, 60.47, 60.39, 21.20, 14.32; 1?F NMR (376 MHz, CDCl?) δ ?131.25 (d, J = 63.0 Hz); 11B NMR (128 MHz, CDCl?) δ 1.67 (t); HRMS (ESI) m/z: 计算值 C??H??BF?N?O?? 1391.5465，实测值 1391.5464 m/z [M+]?

化合物4c：1H NMR (400 MHz, CDCl?) δ 10.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.54 – 7.51 (m, 4H), 7.50 – 7.45 (m, 4H), 7.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.37 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 6.25 – 6.17 (m, 2H), 5.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 45H), 1.48 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl?) δ 166.30, 166.27, 166.20, 166.12, 166.09, 150.26, 149.61, 143.13, 143.08, 143.04, 142.92, 142.88, 142.47, 140.65, 139.61, 139.17, 138.30, 136.63, 136.30, 136.03, 135.02, 134.82, 134.31, 134.17, 133.86, 133.81, 133.19, 132.93, 132.58, 132.33, 132.29, 132.01, 131.72, 131.49, 131.45, 131.15, 130.93, 130.82, 130.69, 130.29, 128.31, 127.95, 127.90, 127.86, 127.36, 127.27, 127.10, 126.84, 125.29, 122.59, 121.82, 120.91, 120.67, 120.48, 120.11, 120.02, 119.90, 119.81, 80.56, 80.52, 80.49, 80.46, 80.43, 80.34, 28.19, 21.19; 1?F NMR (377 MHz, CDCl?) δ ?131.47 (d, J = 54.4 Hz); 11B NMR (128 MHz, CDCl?) δ 1.69 (t); HRMS (ESI) m/z: 计算值 C??H???BF?N?O?? 1560.7218，实测值 1583.7203 m/z [M+Na]?.

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Pinky Chauhan：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，调查，数据整理，概念化。
Mangalampalli Ravikanth：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，可视化，验证，监督，调查，资金获取，正式分析。

Pinky Chauhan | Mangalampalli Ravikanth
印度 IIT Bombay，Powai，Mumbai，400076，化学系