激发态反芳香性释放引导的7-羟基香豆素类光酸催化剂发现

《ChemCatChem》：Excited-State Antiaromaticity Relief-Guided Discovery of 7-Hydroxycoumarins as Photoacid Catalysts

　　

尽管光酸因其在功能性动态系统、光疗和生物传感中的潜在技术和生物医学应用而引起了相当大的兴趣，但它们作为合成用光催化剂的应用尚未得到充分探索。为了扩展用于有机合成应用的光酸工具箱，本研究调查了一种在香豆素天然产物家族中识别光催化剂的创新方法。研究工作流程的第一步是基于天然产物伞形酮（umbelliferone，7-羟基香豆素）的一组化合物进行激发态反芳香性释放的计算研究。随后，表现出高反芳香性释放的化合物指导了潜在光酸催化剂的选择，以便在缩醛化反应中进行实验研究。这种方法揭示了三种4-取代的伞形酮衍生物，即4-甲基、4-三氟甲基和4-苯基，是光介导缩醛化的高效光催化剂，证实了该工作流程确实可以促进适用于合成应用的新型光酸的发现。关于机理的DFT计算进一步支持了所提出的光酸反应模式。

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1. 研究背景与科学问题

光酸是一类在光激发后酸性显著增强的化合物，其在功能动态系统和生物医药领域具有广阔的应用前景。然而，将光酸应用于有机合成反应的催化剂这一方向尚待深入开发。目前已知可用于合成转化的光酸种类有限，因此亟需拓展新的光酸催化剂库。香豆素类化合物，特别是7-羟基香豆素（又称伞形酮），因其独特的荧光性质和已被报道的光酸特性，成为极具潜力的候选者。此前的研究表明，某些萘酚类光酸的激发态反芳香性在其去质子化后得到释放，且这种“反芳香性释放”的程度与光酸强度相关。基于此，研究人员提出假设：能否利用激发态反芳香性释放这一分子描述符，来预测和筛选具有高效光催化活性的新型香豆素类光酸？

2. 研究方法与技术路线

为解决上述问题，研究人员采用了一套结合计算化学与实验验证的工作流程：

1. 1.
   理论计算筛选：首先，对一系列4-位取代的7-羟基香豆素衍生物进行高级量子化学计算。关键的评估指标是通过计算激发态（S₁）下酸及其共轭碱的核独立化学位移（NICS(1)_zz）值，定量分析其激发态反芳香性程度，并计算去质子化前后的差值（Δ∑NICS(1)_zz），以此作为反芳香性释放的度量。
2. 2.
   实验验证：根据计算结果，选择反芳香性释放最显著的几种香豆素衍生物作为候选光酸催化剂，将其应用于模型底物——3-苯基丙醛与甲醇的缩醛化反应中，在不同波长光照下测试其催化效率。
3. 3.
   机理研究：利用密度泛函理论（DFT）计算，对最优催化剂参与的反应路径进行详细的能量和结构分析，以阐明光催化循环的具体机制。

3. 主要研究发现

2.1 NICS分析

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  研究人员对六种4-位取代的7-羟基香豆素（6-11）进行了NICS(1)_zz计算。结果表明，所有化合物的酚环在S₁态均表现出强烈的反芳香性（正值），而去质子化形成共轭碱后，这些环的反芳香性显著降低（ΔNICS(1)_zz为较大的负值）。
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  通过计算总的Δ∑NICS(1)_zz值，发现在无水、有水或甲醇分子存在的不同模拟环境下，4-苯基（11）、4-三氟甲基（8）和4-氰基（10）取代的香豆素始终展现出最大的反芳香性释放，预示着它们可能是最强的光酸。
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  考虑到实际反应多在有机溶剂中进行，研究人员还引入了甲醇分子进行模拟。结果显示，在甲醇存在下，香豆素8、10和11仍保持最高的反芳香性释放趋势，这为后续的实验选择提供了依据。最终，综合商业可得性和合成可行性，研究人员选择了7-羟基-4-甲基香豆素（7）、7-羟基-4-三氟甲基香豆素（8）和7-羟基-4-苯基香豆素（11）进行实验研究。

2.2 UV-Vis光谱

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  实验测定了所选三种香豆素在不同溶剂中的紫外-可见吸收光谱，发现它们在300-380 nm范围内均有吸收，最大吸收波长（λ_max）随溶剂变化不大。
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  时间依赖密度泛函理论（TD-DFT）计算得到的理论光谱与实验结果吻合良好，确认了其主要电子跃迁为HOMO到LUMO的π → π*跃迁。

2.3 缩醛化反应

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  以3-苯基丙醛和甲醇为模型反应，分别用三种香豆素作催化剂，在不同波长LED灯照射下进行实验。结果显示，在390 nm光照下，三种催化剂均表现出最高活性，其中11（4-苯基）效果最佳，产率达86%，其次是8（4-三氟甲基，77%）和7（4-甲基，71%）。这与NICS计算预测的光酸强度顺序完全一致。
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  研究人员进一步使用性能最好的11作为催化剂，在390 nm光照下扩展了底物范围。多种脂肪族和芳香族醛类都能与甲醇、乙醇、炔丙醇、卤代醇以及二醇顺利反应，以中等至优异的产率获得相应的缩醛产物，证明了该方法具有良好的普适性。

2.4 机理研究

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  通过DFT计算，研究人员详细阐明了11催化的缩醛化反应机理。关键步骤包括：光催化剂被激发至单重态（S₁），经系间窜越（ISC）到达三重态（T₁）；在三重态下，催化剂作为光酸将质子转移给醛基底物的羰基氧，形成质子化的醛中间体；随后，甲醇分子对该中间体进行两次亲核进攻，并脱去一分子水，最终生成缩醛产物；同时，去质子化的催化剂从质子化的缩醛中间体夺回质子，完成催化循环。
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  对三种催化剂（7、8、11）的机理比较发现，虽然整个反应都是热力学自发的，但7的激发能和质子转移步骤的活化能垒均高于8和11，这从理论上解释了为何7的实验催化效率最低。质子转移过程的能垒高低顺序与4-位取代基的亲核性顺序一致，即-CH₃ > -Ph >> -CF₃。

4. 总结与结论

本研究的结论明确指出：激发态反芳香性释放可以作为预测光酸催化剂效率的有效分子描述符。研究人员成功地将这一计算策略应用于7-羟基香豆素家族，并据此发现了三种高效的4-取代伞形酮衍生物作为光酸催化剂，用于光介导的缩醛化反应。这项工作不仅为缩醛化反应提供了一类新型、绿色的光催化剂，更重要的是，它建立了一个通过计算指导实验的通用工作流程，有望加速其他新型光催化剂的发现过程，减少传统试错法带来的时间和资源浪费。