胰岛内旁分泌调控胰高血糖素分泌：低血糖、正常血糖与高血糖状态下的机制及糖尿病治疗策略

《Annals of the New York Academy of Sciences》：Intra-Islet Paracrine Regulation of Glucagon Secretion During Hypoglycemia, Euglycemia, and Hyperglycemia

　　

胰高血糖素（glucagon）和胰岛素（insulin）的分泌分别由胰腺α细胞（α-cell）和β细胞（β-cell）调节，对于维持血糖处于生理设定点至关重要。随着血糖从正常血糖水平升高，胰岛素分泌受到刺激，肠促胰素（incretin）以葡萄糖依赖性方式调节该分泌过程。胰高血糖素分泌在低血糖时升高，但在高血糖时也升高。在胰岛内，α细胞的胰高血糖素输出受复杂的神经内分泌信号以及来自分泌胰岛素的β细胞和分泌生长抑素（somatostatin，SST）的δ细胞（δ-cell）的旁分泌信号调节。这种胰岛内串扰网络根据血糖水平的变化调节胰高血糖素分泌。在糖尿病中，α、β和δ细胞之间的胰岛内旁分泌串扰被破坏。β细胞的自身免疫破坏或α细胞对残留β细胞信号的反应性受损会导致高胰高血糖素血症。相反，失去受控的胰岛素分泌，以及升高的生长抑素水平，会减弱对低血糖或长时间运动的胰高血糖素反应。抗低血糖疗法，如选择性生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR₂）拮抗剂，已成为治疗医源性胰岛素诱导低血糖的新策略。本综述总结了关于胰腺β细胞和δ细胞调节胰高血糖素分泌的最新实验发现，探讨了这种对α细胞分泌的旁分泌调节在糖尿病中如何受到影响，并强调了旨在恢复生理性胰高血糖素动态的潜在干预措施。

1 引言

胰腺内分泌组织由α、β和δ细胞等内分泌细胞微簇构成，这些细胞作为相互连接的网络维持血糖稳态。正常血糖范围约为70–140 mg/dL，但富含碳水化合物的膳食、剧烈运动等因素可导致血糖短暂超出此范围。胰高血糖素由α细胞释放，通过作用于肝脏增加肝葡萄糖输出，以应对低血糖、运动或长时间禁食。α细胞的胰高血糖素输出主要依赖循环血糖水平，同时越来越多的证据表明，β细胞分泌的胰岛素和δ细胞分泌的生长抑素（SST）在血糖升高时抑制α细胞活性。在低血糖时，β细胞和δ细胞的抑制性信号减弱，从而刺激α细胞分泌胰高血糖素；值得注意的是，即使在低血糖状态下，δ细胞仍提供持续的“制动”作用，防止胰高血糖素过度分泌。在1型糖尿病（T1D）和晚期2型糖尿病（T2D）中，胰高血糖素对低血糖和长时间运动的反向调节受损。β细胞自身免疫破坏或残余β细胞信号反应性下降均可导致α细胞活性异常升高。啮齿动物研究提示，α细胞上生长抑素受体2（SSTR₂）信号增强可能是胰高血糖素反向调节受损的重要原因，这也推动了SSTR₂拮抗剂作为恢复低血糖时胰高血糖素反应的潜在策略。

2 胰岛架构的细胞组织与物种间差异

胰岛内α、β和δ细胞的空间排列对激素输出具有重要影响。啮齿类胰岛以β细胞为核心，α和δ细胞位于外周，这种排列使β细胞间直接接触并同步Ca²⁺响应。相比之下，人胰岛呈镶嵌式排列，α、β和δ细胞相互混合，有利于旁分泌因子通过细胞接触有效扩散。细胞组成比例亦存在物种差异：啮齿类中α细胞占15%–20%，β细胞占60%–80%；人类α细胞约占40%，β细胞约占50%。δ细胞通过丝状伪足样突起与邻近α和β细胞接触，补偿其数量稀少并促进旁分泌通讯。人类胰岛表现出显著的胰岛间异质性，约50%的小型胰岛缺乏α细胞，这可能影响β细胞功能异质性。此外，β细胞亚群（如枢纽细胞、第一反应细胞和“领导者”细胞）在协调胰岛素分泌和Ca²⁺振荡中发挥不同作用。胰岛血管化也存在种属差异：大鼠胰岛血管呈核心至外周分布，人胰岛血管密度较低且结构更不规则，但血管结构对调节胰岛内旁分泌通讯至关重要。

3 胰腺α细胞的神经内分泌调节

啮齿类和人类胰岛均受副交感神经和交感神经支配。交感神经激活时，肾上腺髓质释放的去甲肾上腺素与α细胞上的β2肾上腺素能受体结合，通过L型Ca²⁺通道促进Ca²⁺内流，刺激胰高血糖素分泌。副交感通路则释放乙酰胆碱，作用于毒蕈碱受体触发胰岛素和胰高血糖素分泌，但在高血糖时，营养物和胰岛素、生长抑素等旁分泌抑制因子的强效抑制作用可覆盖副交感引起的胰高血糖素分泌。与啮齿类不同，人胰岛的自主神经被认为缺乏与内分泌细胞的直接接触，而是与血管紧密相关，通过改变血管张力调节激素输出。

4 胰高血糖素分泌的内在和旁分泌调节

α细胞具有电兴奋性，可在低血糖时维持高频电活动，通过电压门控钙通道（主要为P/Q型Ca²⁺通道）促进Ca²⁺内流，增强胰高血糖素囊泡胞吐。当血糖恢复至正常范围时，α细胞内葡萄糖代谢促使ATP敏感性钾通道（K_ATP）完全关闭，进一步去极化膜电位，最终将胰高血糖素分泌抑制至基础水平。高糖抑制胰高血糖素可能不依赖细胞内Ca²⁺下降，提示存在Ca²⁺非依赖机制。胰高血糖素对葡萄糖的响应呈反向J型：在生理性血糖水平下分泌被最大抑制，而在病理性高血糖（如20 mM葡萄糖）时反而升高。这种矛盾性升高可能有助于餐后晚期刺激胰岛素释放。

4.1 β细胞在调节胰高血糖素分泌中的作用

胰岛素是胰高血糖素的拮抗激素。人胰岛在3.0 mM葡萄糖时即可刺激胰岛素分泌，其分泌量随葡萄糖升高而增加。胰岛素通过旁分泌作用抑制α细胞高血糖时的胰高血糖素释放，这一效应部分通过激活α细胞磷酸二酯酶3B（PDE3B）降低cAMP水平实现。在正常血糖条件下，胰岛素同样发挥抑制作用，且可能间接通过刺激δ细胞分泌SST介导。β细胞光遗传激活可通过缝隙连接将电流传播至δ细胞，促进SST释放并抑制胰高血糖素，而SSTR₂拮抗剂可逆转此抑制。此外，“开关-关断”假说认为，低血糖时β细胞胰岛素分泌的快速下降（关断信号）是触发α细胞释放胰高血糖素的关键；胰岛内胰岛素水平的增量下降可作为α细胞的刺激信号。α细胞特异性胰岛素受体敲除小鼠在禁食诱导低血糖时胰高血糖素反应消失，表明α细胞上功能性胰岛素受体对于低血糖时胰高血糖素分泌不可或缺。

4.2 其他β细胞旁分泌因子对胰高血糖素调节的贡献

除胰岛素外，β细胞高血糖时还共分泌γ-氨基丁酸（GABA）、血清素和尿皮质素3（UCN3）。GABA通过促进Cl^?内流使α细胞膜超极化，从而抑制胰高血糖素分泌。血清素在人胰岛β细胞中高表达，可通过降低cAMP水平直接抑制高血糖时的胰高血糖素。UCN3则作用于δ细胞上的促肾上腺皮质激素释放因子受体2，促进SST分泌，后者负反馈抑制α和β细胞激素分泌。这些β细胞因子通过直接或间接机制共同参与高血糖时对胰高血糖素的抑制。

4.3 δ细胞对胰高血糖素分泌的调节

SST以SST-14和SST-28两种亚型存在，胰岛δ细胞主要分泌SST-14。SST-14通过Gi蛋白偶联的生长抑素受体（SSTR）抑制α和β细胞的cAMP产生与Ca²⁺内流，从而抑制激素分泌。啮齿类α细胞主要表达SSTR₂，β细胞主要表达SSTR₃；人类α和β细胞均以SSTR₂为主。由于循环SST-14半衰期极短且检测方法难以区分亚型，多数研究采用离体胰岛或胰腺灌流。即使在54 mg/dL的极低葡萄糖水平，δ细胞仍持续释放SST，对α细胞提供基础抑制。体内给予SSTR₂拮抗剂可显著提高低血糖时的血浆胰高血糖素水平，说明δ细胞源SST在调节α细胞活性和胰高血糖素分泌中发挥关键作用。

4.4 肠源性激素对胰高血糖素的调节

肠促胰素GLP-1由肠L细胞释放，通过激活G蛋白偶联受体升高cAMP，但在α细胞中，GLP-1通过抑制P/Q型Ca²⁺通道直接抑制胰高血糖素分泌，也可能通过刺激SST间接起作用。GIP由肠K细胞分泌，在低血糖和高血糖时均可刺激α细胞释放胰高血糖素，尤其在氨基酸存在时效果更显著；高血糖时GIP还通过调节α-β通讯促进胰岛素分泌。胃饥饿素由胃ε细胞分泌，通过直接作用于α细胞促进胰高血糖素，并通过δ细胞释放SST间接抑制胰岛素。这些肠源性激素在血糖调节中与胰岛内旁分泌信号共同整合。

5 糖尿病中胰高血糖素分泌调节的改变

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的多激素疾病。T1D中β细胞被自身免疫攻击而缺乏内源性胰岛素，T2D中β细胞逐渐衰竭且对胰岛素抵抗失代偿。胰岛形态在糖尿病中发生可塑性变化：T1D中自身免疫对小胰岛的破坏更严重，残余β细胞多存在于大胰岛；T2D中则优先丢失大胰岛。这些结构改变与旁分泌串扰异常相互交织。

5.1 糖尿病中的内在α细胞缺陷

T1D中α细胞K_ATP通道活性可能发生改变，低浓度甲苯磺丁脲可增强T1D供体胰岛在低糖时的胰高血糖素分泌，但对非糖尿病对照则相反，提示T1Dα细胞K_ATP通道在低糖下异常开放。链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D小鼠α细胞表现出动作电位幅度和频率增加、胰高血糖素颗粒增大和胞吐增强，但全胰岛Ca²⁺记录并无差异，提示分泌增强不依赖Ca²⁺。T2D胰岛α细胞中P/Q型Ca²⁺通道活性在低糖时下降，高糖时上升；部分α细胞获得不成熟表型，高脂喂养小鼠的α细胞甚至出现β细胞样电生理特征。这些内在缺陷直接导致低血糖与高血糖状态下胰高血糖素分泌失调。

5.2 β细胞至α细胞串扰缺陷

糖尿病中β细胞源性抑制信号缺失或α细胞对残余胰岛素信号反应性下降均可导致高胰高血糖素血症。T1D患者因缺乏内源性胰岛素而失去对胰高血糖素分泌的抑制；T2D患者α细胞对胰岛素脱敏。更重要的是，β细胞“开关”信号的丧失与反向调节失败有关。在STZ大鼠胰腺灌流实验中，恢复高糖时的胰岛素“开”信号，随后撤除胰岛素和葡萄糖，可使胰高血糖素分泌增加约2.3倍。外源胰岛素治疗导致的持续高胰岛素水平可能使α细胞无法感知低血糖时的“关”信号，从而加重低血糖风险。

5.3 δ细胞介导的胰高血糖素调节缺陷

近年研究表明，病理性的δ细胞SST分泌升高是糖尿病中胰高血糖素反向调节受损的关键因素。在低血糖状态下，电静息的β细胞通过缝隙连接抑制δ细胞活动，从而降低SST释放；T1D中β细胞丢失导致缝隙连接丧失，δ细胞活动去抑制，SST分泌异常增加。在β细胞功能异常的Fhβ1KO小鼠（T2D模型）中，极低糖条件下SST分泌增加6倍，同时胰高血糖素分泌降低75%，而给予SSTR₂拮抗剂CYN154806可使胰高血糖素分泌恢复。T1D人胰岛也观察到类似现象，SST分泌增加伴随胰高血糖素反应减弱。这些结果表明，δ细胞通过SSTR₂介导的过度抑制是糖尿病低血糖反向调节失败的重要机制。

5.4 糖尿病中胰岛血管和神经支配的改变

T2D供体胰岛微血管出现碎片化和基底膜增厚，可能损害营养输送和气体交换，加剧局部缺氧和β细胞功能障碍，并影响旁分泌因子扩散。T1D胰岛血管密度变化的研究结果不一致，有报道称血管密度增加，也有研究显示血管密度保持不变，而小鼠T1D模型中微血管密度降低