泛素特异性蛋白酶2通过G3bp2-β-连环蛋白轴促进肝脏脂肪生成并作为代谢性疾病潜在治疗靶点

《Cell Death Discovery》：Hepatic Usp2 orchestrates de novo lipogenesis through G3bp2 stabilization and β-catenin activation

　　

摘要

全球代谢性疾病负担日益加重，包括肥胖、2 型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）——这凸显了识别新治疗靶点的迫切需求。尽管肝脏从头脂肪生成（DNL）升高是代谢功能障碍的标志，但针对其核心转录和酶成分的治疗在临床上一直具有挑战性。在此，我们采用多模型比较转录组学策略，鉴定出泛素特异性蛋白酶 2（Usp2）为一个持续上调且与脂肪变性严重程度强烈相关的基因。功能研究表明，Usp2 在体外和体内均能促进肝脏脂质积累。在机制上，Usp2 直接与 RNA 结合蛋白 G3bp2 相互作用，并通过 K63 链去泛素化稳定其蛋白，导致 β-连环蛋白信号通路激活，随后上调关键脂肪生成基因，包括 Fasn、Scd1 和 Plin2。这些发现确立了 Usp2-G3bp2-β-连环蛋白轴作为一个先前未被认识的驱动肝脏脂肪生成的调控通路，并将 Usp2 提出作为代谢性疾病潜在治疗靶点。