《Neuroscience Letters》：Nrf2 overexpression ameliorates cognitive deficits and neuronal damage in APP/PS1 mice via attenuation of Aβ deposition and neuronal ferroptosis
编辑推荐：
摘要阿尔茨海默病（AD）的特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积，但 Aβ 诱导神经元损伤的机制仍不明确。新兴证据表明铁死亡——一种依赖铁的调节性细胞死亡形式——参与 AD 病理。我们假设 Nrf2 通路功能障碍关键性地将 Aβ 沉积与神经元铁死亡及认知衰退联系起来。在本研究中，A
摘要
阿尔茨海默病（AD）的特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积，但 Aβ 诱导神经元损伤的机制仍不明确。新兴证据表明铁死亡——一种依赖铁的调节性细胞死亡形式——参与 AD 病理。我们假设 Nrf2 通路功能障碍关键性地将 Aβ 沉积与神经元铁死亡及认知衰退联系起来。在本研究中，APP/PS1 小鼠的 AD 进展与进行性认知障碍、Aβ 积累及神经退行性变相关。老年 APP/PS1 小鼠表现出 Nrf2 抗氧化通路的明显抑制、活性氧物种积累以及铁死亡的显著标志，包括 DMT1 和 TfR 表达升高，伴随 GPX4 和 xCT 表达降低。值得注意的是，Nrf2 的基因过表达显著改善了认知障碍，减轻了神经元和突触丢失，同时减少了 Aβ 沉积、氧化应激和神经元铁死亡。这些发现表明，在 AD 进展期间，Aβ 积累与 Nrf2 信号传导受损相关，导致氧化应激、神经元铁死亡和认知功能障碍。总之，这些发现表明激活 Nrf2 通路对 AD 样病理发挥强大的保护作用，突显了其作为 AD 治疗策略的潜力。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是老年人中最常见的痴呆形式。临床上其特征为记忆力丧失、认知缺陷、语言障碍和情绪紊乱，病理上特征为存在细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和由过度磷酸化 tau 蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结 [1], [2]。作为痴呆症的主要原因，AD 已成为全球最致命、成本最高且社会负担最重的疾病之一 [3]。这一挑战在中国尤为严峻，中国人口老龄化正在加速。根据第七次全国人口普查（2020 年），60 岁及以上人口占总人口的 18.70%，导致包括 AD 在内的年龄相关疾病患病率上升 [4]。尽管影响重大，AD 的病因仍未完全阐明。现有的药物治疗仅提供对症治疗并轻微延缓疾病进展，且往往疗效有限或伴有不良副作用 [5]。因此，阐明 AD 的潜在机制并开发新的治疗策略迫在眉睫。
铁对于广泛的生理过程至关重要，包括氧气运输、能量代谢和 DNA 合成。在中枢神经系统中，它支持高代谢需求、髓鞘形成、神经递质产生和其他必要的神经生理过程 [6]。然而，大脑铁稳态的破坏可诱导氧化应激和神经炎症，导致神经毒性，并参与多种神经系统疾病的发病机制 [7]。铁死亡，一种以过度脂质过氧化为特征的依赖铁的调节性细胞死亡形式，最近被发现是神经退行性疾病的关键机制 [8]。鉴于氧化损伤在 AD 中已确立的作用，铁死亡作为 AD 病理的潜在贡献者引起了越来越多的关注 [9], [10], [11]。这种细胞死亡形式受几种防御系统调控，包括谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶 4（GSH/GPX4）轴、FSP1/CoQ10 通路以及二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）介导的线粒体通路 [12], [13], [14], [15], [16]。值得注意的是，铁死亡的两个关键特征——铁代谢失调和脂质过氧化物积累——经常在 AD 患者的大脑中观察到 [12], [17]。越来越多的证据表明，药物抑制铁死亡可以减轻 AD 相关的神经退行性变，几种天然化合物在调节铁死亡相关通路方面显示出前景 [18], [19]。总之，这些发现突显了铁死亡抑制作为 AD 有前景的治疗策略。
核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）是一个核心转录因子，通过调节细胞保护基因的表达协调细胞抗氧化反应 [20], [21]。在生理条件下，Nrf2 被其抑制因子凯尔希样 ECH 相关蛋白 1（Keap1）结合，导致其泛素化和蛋白酶体降解，从而维持低本底活性 [22]。响应氧化应激时，Nrf2 与 Keap1 解离，易位至细胞核，并结合到抗氧化反应元件（ARE），从而启动参与抗氧化防御、解毒、自噬和代谢稳态的广泛基因网络的转录 [23]。重要的是，在铁死亡调控网络中，Nrf2 对参与该过程的几乎所有关键通路行使主控作用，包括 GSH 代谢、GPX4 功能所需的 NADPH 再生以及铁稳态 [24], [25]。这种广泛的调控作用，连同其对线粒体功能的影响，确立了 Nrf2 作为铁死亡关键调节因子的地位。尽管目前有几种 Nrf2 靶向药物正在临床研究中，但富马酸二甲酯（DMF）仍是唯一经 FDA 批准主要通过激活 Nrf2 来治疗神经退行性疾病（如复发性缓解型多发性硬化症）的药物 [26], [27]。最近，新兴证据表明，源自中草药的特定生物活性化合物可通过上调 Nrf2 信号传导来抑制铁死亡 [28], [29]，突显了激活 Nrf2 在对抗铁死亡相关病理方面的治疗潜力。因此，靶向 Nrf2 调节 Aβ 生成和神经元铁死亡可能代表了一种有前景的 AD 治疗策略。
章节片段
实验动物与分组
雄性 APP/PS1 双转基因小鼠和野生型（WT）同窝小鼠购自南京大学模式动物研究中心。小鼠在标准条件下饲养，自由获取食物和水。所有程序均经安徽医科大学动物伦理委员会批准（批准号 LLSC20232096）。
对于年龄依赖性进展研究，在 3、6 和 9 月龄时评估雄性 APP/PS1 小鼠（每组 n = 12）。对于 Nrf2 干预研究，
Nrf2 过表达有效逆转 APP/PS1 小鼠中 Nrf2 信号通路的年龄依赖性抑制
Nrf2 是一个关键的核转录因子，调节身体的抗氧化反应 [30]。Nrf2 和 NeuN 双重免疫荧光显示，3 月和 6 月龄 APP/PS1 小鼠 CA1 或 CA3 神经元 Nrf2 无显著差异，但 9 月龄时明显减少（图 1A–C）。Western 印迹证实了这一模式，显示海马核 Nrf2 及细胞质 HO-1 和 NQO1 呈年龄依赖性降低（图 1D, E）。这些结果表明 Nrf2 信号通路变得
讨论
近年来，AD 的全球患病率显著增加，成为老年人生活质量下降的主要贡献因素 [32]。遗憾的是，因为...我们因此使用了 APP/PS1dE9 小鼠，该小鼠可重现 AD 的关键特征，包括 Aβ 斑块沉积和进行性认知障碍 [34]。我们的发现表明，在 APP/PS1 小鼠中，脑内 Nrf2 信号及其下游抗氧化酶呈进行性下降，同时伴随着神经元...的激活
CRediT 作者贡献声明
Xing Zhu： 写作 – 初稿，软件，调查，形式分析，数据整理，概念化。 Jinyao Bo： 软件，方法论，调查，形式分析，概念化。 Yulu Qian： 可视化，验证，方法论，调查。 Fujie Diao： 可视化，验证，软件，方法论，调查。 Haoyu Liang： 验证，监督，方法论，调查，数据整理。 Lei Fan： 验证，软件，方法论，调查。 Yong Su：
资助
本研究得到了安徽省自然科学基金的支持（2208085MH219）。
声明
伦理批准和参与同意 动物实验涉及安徽医科大学实验动物伦理委员会的批准（LLSC20232096）。
意义声明
本研究证明，恢复 Nrf2 信号传导可通过抑制氧化应激诱导的神经元铁死亡并减少 APP/PS1 小鼠中的 Aβ 病理，从而缓解阿尔茨海默病相关的认知缺陷。
竞争利益声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
Xing Zhu|Jinyao Bo|Yulu Qian|Fujie Diao|Haoyu Liang|Lei Fan|Yong Su|Weizu Li
