《Neurochemistry International》：Pilot MRI study of carbon monoxide (CO) against ischemic stroke in mice: blood brain barrier integrity and metabolic pattern
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摘要翻译：在缺血性卒中发作后给予一氧化碳（CO）可能在小鼠大脑中动脉闭塞（MCAo）模型中保护脑组织；采用多模态成像方法在代谢、血管及解剖水平对小鼠脑进行表征；CO降低了经钆基对比剂磁共振成像评估的MCAo诱导的血脑屏障通透性；在卒中后早期阶段（0-2天），C
摘要翻译：在缺血性卒中发作后给予一氧化碳（CO）可能在小鼠大脑中动脉闭塞（MCAo）模型中保护脑组织；采用多模态成像方法在代谢、血管及解剖水平对小鼠脑进行表征；CO降低了经钆基对比剂磁共振成像评估的MCAo诱导的血脑屏障通透性；在卒中后早期阶段（0-2天），CO给药提高了存活率。研究人员运用多模态成像方法，在代谢、血管及解剖水平对小鼠脑进行表征。CO降低了经钆基对比剂磁共振成像评估的MCAo诱导的血脑屏障通透性。在卒中后早期阶段（0-2天），CO给药提高了存活率。
论文解读文章
缺血性卒中是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，每年影响约1200万人。目前临床上针对急性缺血性卒中的干预措施仅限于组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和血栓切除术，但这两类疗法均受限于狭窄的治疗时间窗，且不能直接保护脑实质。一氧化碳（CO）作为一种内源性气体信号分子，在低浓度下具有细胞保护作用，可通过调节凋亡、炎症及氧化应激等多条病理通路发挥神经保护效应。然而，既往大多数实验研究均采用预防性给药方式，与临床实际应用场景存在差距。此外，CO治疗在缺血性损伤后的长期效应尚缺乏系统表征。基于此，本研究采用临床相关的给药时间窗（缺血后6、24、48小时），在小鼠短暂性大脑中动脉阻塞（tMCAo）模型中评估低剂量CO对脑组织的保护效应。
研究人员采用CORM-A1作为CO供体，通过腹腔注射（3 mg/kg）在缺血后6小时、1天和2天给药，综合运用多模态磁共振成像（MRI）、动态对比增强MRI、质子磁共振波谱（1H-MRS）以及行为学测试，系统评估了CO对血脑屏障（BBB）完整性、梗死体积、代谢负荷、运动功能及存活率的影响。研究共纳入48只雄性C57BL/6小鼠，随机分为假手术组、假手术+CORM-A1组、tMCAo组和tMCAo+CORM-A1组。MRI及数据分析采用盲法，以避免偏倚。结果表明，CO治疗在缺血后第1天和第7天显著降低了MCAo诱导的BBB通透性，且第7天时CO治疗组的BBB通透性水平与假手术组接近，而未经治疗的MCAo组在同一时期内对比剂累积量增加了3倍。在梗死体积方面，CO治疗在第1天显示皮层梗死体积略有减少的趋势，但未达到统计学显著性；然而在第7天，CORM-A1治疗反而使纹状体损伤体积增加了64%，提示CO的作用存在脑区特异性。代谢谱分析显示，在缺血后第1天，CO治疗倾向于维持同侧半球皮层区域的代谢负荷，同时反映神经元存活的复合指标（N-乙酰天冬氨酸+谷氨酸+牛磺酸）与谷氨酰胺的散点图显示，CO治疗组更接近假手术组分布，表明CO对神经元代谢具有保护趋势。在星形胶质细胞相关代谢物（谷氨酰胺与肌醇）的相关性分析中，CO治疗组与假手术组呈现相似模式，提示CO也可能影响胶质细胞代谢。行为学评估显示，在第7天，CO治疗未改变自主活动中的穿越次数和直立次数，但将梳理行为恢复至假手术组水平；在垂直 pole 测试中，CO治疗缩短了转向和下降时间（以基线百分比计）。存活率分析显示，在治疗窗口期内（给药期间，即0-2天），CO治疗降低了死亡率，但至第7天两组存活率均为50%，无显著性差异。
该研究采用的主要技术方法包括：采用线栓法建立小鼠tMCAo模型（阻塞45分钟），使用激光多普勒血流仪监测脑血流以确认缺血；利用9.4T小动物MRI获取T2加权像用于梗死体积定量，通过动态对比增强MRI结合钆基对比剂评估BBB通透性；采用1H-MRS在皮层感兴趣区检测多种代谢物浓度，并通过LCModel软件进行定量分析；行为学评估包括旷场实验和垂直 pole 测试；统计分析采用线性混合效应模型，并报告效应量（Cohen's d），同时使用Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验评估生存差异。
在讨论部分，研究人员指出CO的BBB保护作用可能涉及对神经血管单元多种细胞类型的协调效应，其血管舒张特性可能改善缺血后再灌注。BBB对约2000 kDa大分子的通透性时间窗口（缺血后24小时）与CORM-A1在6小时给药的时间点相吻合，这可能是CO发挥显著BBB保护作用的背景。然而，代谢保护与BBB保护出现解离，提示CO的血管效应不足以完全恢复代谢稳态。纹状体损伤加重的现象可能与纹状体较早的缺血进展、高代谢需求以及CORM-A1可能抑制保护性胶质反应有关。研究结论认为，CO在缺血性卒中后给药具有保护BBB完整性和改善早期存活率的潜力，其作用存在时间和脑区依赖性；未来需要在更大样本量及雌雄平衡的队列中，进一步探究BBB稳定化是否因果驱动代谢恢复，以及CO是否限制梗死从纹状体向皮层扩展。
该研究首次在临床相关给药时间窗内，整合了血管、代谢、解剖及功能多个层面的纵向数据，提示CO可能通过保护BBB而成为缺血性卒中的潜在辅助治疗策略，但需要进一步优化给药方案（剂量与动力学）并进行长期随访研究。
