《Nature Genetics》：APOE-stratified genome-wide association analyses provide insights into the genetic etiology of Alzheimers’s disease
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在已发现的90余个晚发型阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）及相关痴呆遗传风险位点中，载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因?2/?3/?4多态性仍是疾病遗传风险长期以来的基准，其效应在各项研究中持续较强。尽管
在已发现的90余个晚发型阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）及相关痴呆遗传风险位点中，载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因?2/?3/?4多态性仍是疾病遗传风险长期以来的基准，其效应在各项研究中持续较强。尽管该信号极强，?4如何增加、?2如何降低痴呆风险的确切机制仍不清楚。值得注意的是，近期抗淀粉样蛋白疗法试验显示，ε4携带者在疗效上更差且严重不良反应风险更高，这阻碍了高未满足需求人群的治疗。为在主要遗传驱动因素背景下理解AD遗传架构，研究人员开展了按ε4与ε2携带者状态分层的全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWASs）。HP1BP3、SLC50A1、PTPRC、NPAS3、DDHD1、CHST9、SMYD2、PRAMEF1与GFRA1成为AD风险的新基因组信号，仅在按APOE携带者状态分层时出现。DDHD1尤其值得关注：其在ε4携带者中具保护性效应，被鉴定为表达数量性状位点（expression quantitative trait locus, eQTL），并参与罕见神经元疾病。此类APOE分层见解有助于理解并克服不良反应、指导临床试验入组策略，并为神经退行性疾病靶向、机制驱动疗法建立科学基础。
研究背景方面，晚发型阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）已超过90个已知遗传风险位点，其中载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）?2/?3/?4多态性是最强且最稳定的遗传风险基准。然而?4升高风险、?2降低风险的具体机制仍不清楚。近期抗淀粉样蛋白药物在ε4携带者中疗效较弱且严重不良反应更高，使高危人群治疗受限。因此，研究人员在APOE这一主要遗传驱动背景下开展分层分析，以揭示被传统全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）掩盖的遗传学结构。该研究发表于《Nature Genetics》。
主要关键技术方法方面，研究人员整合欧洲、东亚、亚裔美国人（Asian American, AAC）、非裔美国人（African American, AFR）与美洲混合裔（admixed American, AMR）等临床诊断为AD的队列，按APOE ?22+ε32、ε33、ε44+ε43等基因型分层；采用TOPMed或SiSu参考面板进行插补（imputation），用SNPTEST、PLINK2、REGENIE做加性模型逻辑回归或混合模型GWAS；用METAL做逆方差固定效应荟萃分析；通过分层效应比较与含SNP×APOE ε4携带者项的统一模型做互作检验；并用FUMA/MAGMA做通路富集、ROSMAP与GTEx数据做表达数量性状位点（eQTL）分析、MetaBrain数据做基于汇总数据的孟德尔随机化（summary-data-based Mendelian randomization, SMR）。
研究结果部分，Main部分显示：研究人员将个体分为?22+ε32、ε33、ε44+ε43层，ε22+ε32层无全基因组显著信号；25个位点达显著，其中9个两阶层共有已知位点（CR1、BIN1、HLA、TREM2、CLU、MS4A6A、PICALM、APH1B、ABCA7），ε44+ε43层独有PILRA、SORL1、ADAM10、ACE、LILRA5及新位点HP1BP3、PTPRC、DDHD1，ε33层独有TMEM106B、SHARPIN、GRN、MAPT及新位点SLC50A1、NPAS3、CHST9；DDHD1信号经条件检验独立于FERMT2。Interaction testing结果显示：显性模型中SLC50A1、TMEM106B、NPAS3效应随ε4存在而减弱，BIN1、HLA-DRA-1、CLU、DDHD1效应增强；加性模型中SHARPIN亦与ε4互作而效应减弱。Genome-wide SNP×APOE ε4 carrier interaction GWAS中，SMYD2与ANK3在SNP项显著，互作项仅APOE位点显著，DDHD1互作P=1.62×10-6。Multi-ancestry evaluation显示HLA-DRA-1与DDHD1在欧洲与东亚队列方向一致。eQTL分析中，DDHD1lead variant rs10131116与表达降低相关，且在ε33与ε44+ε43层均具名义显著性。Pathway analysis显示ε44+ε43层补体与免疫系统通路富集，ε33层淀粉样与神经原纤维缠结生物学突出。SMR确认PILRA位点STAG3及MAPT位点LRRC37A、ARL17B、LRRC37A2等共享因果变异。
讨论与结论部分总结：研究人员通过APOE分层GWAS鉴定出仅在特定APOE背景下显现的新位点与已知位点修饰效应，证明AD遗传架构具APOE依赖性。HP1BP3、SLC50A1、PTPRC、NPAS3、DDHD1、CHST9、SMYD2、PRAMEF1、GFRA1为APOE状态依赖的新基因组信号；DDHD1在ε4携带者中保护性、参与脂质代谢并与罕见痉挛性截瘫相关，是药物发现重点。结论原文意译如下：研究人员通过开展大规模APOE分层GWAS，识别出在APOE ε4携带者或ε33基因型背景下特异性显现的新位点与已知位点，通路分析凸显APOE携带者状态依赖的生物学机制，可能改变对AD发病的理解；基于ε4携带者抗淀粉样蛋白疗效差且不良反应高，未来新兴AD药物随机临床试验宜事先纳入APOE分层。
