肺炎球菌群体结构影响空气污染相关侵袭性肺炎球菌病风险：南非19年时空流行病学研究

《Nature Microbiology》：Pneumococcal population structure influences the effects of air pollution on invasive disease risk in South Africa

　　

肺炎链球菌（*Streptococcus pneumoniae*）具有高度多样性，在广泛疫苗接种背景下仍包含超过100种血清型和数百个基因组谱系。尽管其可引起具有显著季节性高峰的侵袭性肺炎球菌病（invasive pneumococcal disease, IPD），肺炎球菌多样性与环境驱动因素之间的相互作用此前尚未被探索。研究人员分析了南非19年间59,017例IPD病例，并纳入4,350株已完成基因组测序的分离株，采用贝叶斯时空模型（Bayesian spatiotemporal models）将环境暴露与肺炎球菌多样性联系起来。在8周累积时间窗内，中等相对湿度（33%–49%）和寒冷最低温度（4–10°C）分别使IPD风险增加5%和4%。相反，温暖最高温度（27–38°C）在暴露后1周内与最高达10%的风险增加相关。空气污染（PM_2.5）与IPD之间存在正相关，但该关联因年龄、疾病表现，尤其是血清型和谱系的不同而存在差异。具体而言，PM_2.5暴露与疾病发生之间的滞后时间因血清型而异，仅血清型4、8和23F表现出即时IPD风险。高 prevalence 的GPSC21谱系（血清型19F）同样改变了污染响应，使滞后结构发生移位，从而在高PM_2.5暴露后产生即时疾病风险。研究结果表明，肺炎球菌群体结构塑造了空气质量相关风险，而空气质量风险反过来又可能塑造微生物群体的适应性景观。整合这些数据可为公共卫生政策提供参考。

**研究背景与意义**

肺炎链球菌（*Streptococcus pneumoniae*，也称肺炎球菌）通常无症状定植于人类鼻咽部，但一旦突破上皮屏障，可导致非侵袭性疾病（如中耳炎）或侵袭性肺炎球菌病（invasive pneumococcal disease, IPD），后者包括菌血症和脑膜炎等。肺炎球菌具有高度多样性，包含数百个基因组谱系（Global Pneumococcal Sequence Clusters, GPSCs）和超过100种血清型。不同谱系和血清型在毒力、携带持续时间以及受影响的人群特征方面均存在差异。尽管肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccines, PCV）覆盖率较高，IPD每年仍呈现一致的季节性高峰；疫苗引入后，非疫苗型（non-vaccine types, NVTs）血清型逐渐替代疫苗型血清型，成为全球性挑战。

然而，空气质量与气象因素（如空气污染、温度和湿度）在肺炎球菌定植和疾病动态中的作用长期被忽视。许多肺炎球菌疾病负担最高的地区，人群也广泛暴露于污染空气。已有关于环境因素影响肺炎球菌疾病的证据并不一致：温度、湿度的影响因气候而异；空气污染虽被广泛认为会增加IPD风险，但其机制尚不明确。多数研究依赖相关性分析，很少评估从暴露到结局的延迟效应（lag time），也未充分控制气象因素的混杂作用。因此，环境因素的非线性和滞后效应，以及风险如何随年龄、疾病类型、血清型和谱系而变化，仍是重要空白。将肺炎球菌多样性与环境因素同时纳入分析，有助于揭示环境-疾病相互作用背后的生物学机制，进而改进疫苗接种策略建模和医院容量准备。该研究发表在《Nature Microbiology》。

**关键技术与方法**

研究人员利用南非国家传染病研究所（NICD）的GERMS-SA全国监测数据，纳入2005—2019年52个地区、531家医院的59,017例IPD病例，以及全球肺炎球菌测序项目（GPS）提供的4,350株基因组序列。采用贝叶斯层次模型结合集成嵌套拉普拉斯近似（INLA）构建社会人口学基础模型，控制空间自相关、季节效应、年际随机效应、疫苗时期和人口密度；使用分布式非线性模型（DLNM）估计环境因素8周滞后窗内的非线性和延迟效应；利用PopPunk2进行全球肺炎球菌序列簇（GPSC）分型，并通过效应修饰分析评估基因组谱系对PM_2.5风险时序的影响。

**研究结果**

**环境因素与肺炎球菌病风险的关联**

气象模型显示，温度具有非线性累积风险，且潜在滞后结构不一致：温暖温度触发急性风险，而寒冷相关风险延迟出现。仅寒冷最低温度（4–10°C）表现出显著累积风险增加（6°C时相对风险RR=1.04，95%可信区间1.01–1.06）；但在较温暖周（31–38°C），相对中位温度的风险增加5%–11%。相对湿度比绝对湿度模型拟合更优；中等相对湿度（34%–47%）时累积风险最高，最大累积RR为1.05（95%CI 1.03–1.07），而相对湿度74.8%时具有强保护效应（RR=0.77）。降水增加和标准化降水蒸散指数（SPEI）升高（干旱减少）与IPD风险降低相关；平均风速增加则升高IPD风险。在空气污染模型中，PM_2.5、PM₁₀和SO₂均与IPD呈正相关：每周平均PM_2.5为50 μg m^?3时，8周累积风险增加3.4%；每周100 μg m^?3时风险增加18%，且风险在暴露当周即出现并持续6周。PM₁₀和SO₂也分别显示5.6%和4%的累积风险增加，但SO₂风险在暴露3周后才出现。

**PM_2.5风险随年龄、疾病和肺炎球菌血清型而异**

通过按年龄组、疾病结局和血清型分层分析发现：≥65岁人群的PM_2.5累积风险最高，50 μg m^?3时累积RR为1.16；15–64岁人群在暴露同周即出现急性风险，可能与该年龄段HIV患病率较高有关；≤5岁儿童累积RR为1.03，说明PM_2.5不仅威胁成人。在疾病类型中，其他侵袭性疾病（如心包炎、脓胸）风险最高（RR=1.12），脑膜炎（RR=1.05）高于菌血症（RR=1.01）；青霉素耐药IPD风险比主模型高5%。疫苗型分层显示，NVT和PCV7型血清型存在即时效应，而PCV13额外血清型效应延迟；血清型特异性分析发现，NVT血清型8、PCV13血清型23F和4以及PCV7血清型14、PCV13血清型19A均表现出较高的PM_2.5相关风险，其中血清型4、8和23F具有即时风险。

**空气质量效应时程受谱系多样性修饰**

在省级模型中纳入GPSC谱系比例作为效应修饰因子后，谱系多样性交互作用改善了模型拟合。尽管8周累积效应未随谱系多样性变化，但不同滞后时间和GPSC间存在差异。高 prevalence 的GPSC21（主要由血清型19F构成）使PM_2.5的效应转为即时风险：在高GPSC21 prevalence 的时空位置，PM_2.5暴露当周即出现IPD风险升高；而低prevalence位置的风险则延迟至暴露后5周。GPSC1（19F的初始谱系）在PCV后下降，GPSC21-19F成为优势谱系，提示循环谱系多样性在环境-疾病关系中发挥重要作用。

**讨论与结论**

研究人员指出，该研究证实了低温、低湿度和降水减少增加IPD风险的既往证据，并发现温度效应具有精细差异：高温产生即时风险，寒冷效应延迟，可能反映不同的机制。PM_2.5效应在老年人中最强，在15–64岁人群中最急性；不同血清型对PM_2.5的异质性响应可能反映定植和侵袭动态差异，以及疫苗驱动的携带率变化。PM_2.5可能通过宿主机制（如增加定植易感性、降低黏液纤毛清除）和细菌机制（如增加转化能力和生物膜形成）影响IPD。GPSC21-19F的急性响应可能与其在南非的持续存在有关。研究还估算了空气污染政策的潜在影响：2019年豪登省若达到南非PM_2.5标准（40 μg m^?3）可避免约16例IPD，若达到WHO更严格阈值（15 μg m^?3）可避免约24.8例。

研究结论可概括为：环境因素，特别是温度、湿度和空气污染，影响南非IPD风险；其延迟和非线性关联因血清型或谱系而异。PM_2.5总体上与IPD相关，但风险在≥65岁人群中最突出，且特定血清型存在增加的风险和不同的暴露-反应模式。不同的滞后效应提示，驱动PM_2.5相关风险的生物学机制因潜在微生物群体和社会人口因素而异；细菌群体对环境并非均匀响应。研究提示，气候变化和城市化可能改变IPD动态，实现既定的空气污染政策阈值仍是保护人类健康的关键优先事项。