肺癌免疫治疗革命二十年演进：从免疫检查点抑制剂到围手术期整合策略的范式转变

《Journal of Thoracic Oncology》：The Evolution of Immunotherapy Revolution in Lung Cancer: A 20-Year Perspective

　　

摘要专业翻译 从细胞毒性治疗向利用免疫系统治疗肺癌的转变，已深刻改变了该疾病的生物学特征并带来生存期的延长。对肿瘤免疫学与抗原呈递机制的深入理解，推动了免疫检查点抑制（immune checkpoint inhibition）作为单药治疗及联合治疗策略在肺癌各分期中的临床应用。患者预后的持续改善已使免疫治疗确立为肺癌治疗的基石。本综述将重点阐述肺癌免疫治疗的关键突破、临床整合、当前局限性与未来发展方向。

正文内容专业总结

引言

肺癌历来是最致命的恶性肿瘤，无论组织学亚型如何，治疗反应短暂且长期生存率低下。20世纪90年代紫杉烷类化疗及21世纪初培美曲塞的引入仅带来有限改善。靶向治疗的出现构成首个重大范式转变，为驱动基因阳性肿瘤患者带来显著临床获益。免疫检查点抑制（ICI）的发展则构成另一重要拐点，从根本上重塑了治疗格局。肺癌曾被视为免疫原性较弱的肿瘤，基于肿瘤浸润淋巴细胞稀少、免疫抑制性髓系细胞占优势以及早期疫苗和细胞因子策略令人失望的结果。然而后续研究揭示肺癌具有高度抗原性，但通过优势抑制性通路逃避免疫清除，这一认识将肺癌重新界定为免疫学活跃而非“免疫冷”肿瘤，为ICI的快速临床开发奠定基础。

生物学基础

肺癌免疫治疗的理论基础源于疾病内在的免疫原性及宿主免疫对肿瘤进展施加的选择压力。吸烟相关的非小细胞肺癌（NSCLC）以高基因组不稳定性和新抗原多样性为特征，肿瘤突变负荷（TMB）中位数约为每兆碱基8至10个突变。驱动基因驱动的肿瘤主要发生于不吸烟者，新抗原负荷低，肿瘤微环境（TME）呈免疫抑制状态。肺癌肿瘤常表现出干扰素（IFN）-γ相关转录特征、三级淋巴结构及空间有序的CD8+ T细胞浸润。然而，肿瘤通过新抗原丢失、HLA I类分子下调、抗原加工机制缺陷、树突状细胞功能受损等多阶段机制中断免疫级联。PD-1/PD-L1轴的适应性及组成性激活是肺癌免疫逃逸的主导机制，CTLA-4介导的共刺激信号抑制则限制T细胞启动的强度与持久性。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源抑制细胞分泌TGF-β和IL-10等免疫调节细胞因子，进一步抑制CD8+ T细胞并促进调节性T细胞增殖。

晚期NSCLC中的免疫检查点抑制剂

二线ICI：概念验证

KEYNOTE-001Ⅰ期试验首次证实帕博利珠单抗在经治晚期NSCLC中的持久抗肿瘤活性，并首次识别肿瘤PD-L1表达作为预测性生物标志物，PD-L1肿瘤比例评分≥50%者缓解率达45%。CheckMate 017和CheckMate 057试验共同确立纳武利尤单抗在鳞癌和非鳞癌中均优于多西他赛，其中CheckMate 057显示PD-L1表达与临床结局相关，但低表达或阴性亚组中仍有部分患者获得持久获益。KEYNOTE-010试验证实帕博利珠单抗在PD-L1≥1%人群中显著改善总生存期（OS）。OAK试验证实阿替利珠单抗在各PD-L1表达水平均改善OS，且获益随表达水平升高而增加。这些试验的共同主题包括：OS持续改善、客观缓解率（ORR）有限但部分患者缓解持久、长期生存者出现以及毒性特征改善。

一线ICI治疗

KEYNOTE-024试验确立帕博利珠单抗单药在PD-L1≥50%初治患者中优于铂类化疗，证明在生物标志物选择人群中可安全省略细胞毒性化疗。西米普利单抗和阿替利珠单抗单药也在高PD-L1表达患者中显示OS获益。CheckMate 026试验在PD-L1≥5%人群中未显示纳武利尤单抗优效，强调较低PD-L1阈值不能可靠富集获益人群。KEYNOTE-042将帕博利珠单抗单药适应证扩展至PD-L1≥1%，但获益主要由≥50%亚组驱动，1%至49%亚组获益有限。真实世界数据显示PD-L1≥90%的超高表达人群获益更为显著。CheckMate 227试验显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在各PD-L1分层中均优于化疗，但高TMB虽显示无进展生存期（PFS）获益却未转化为OS改善，且双免联合存在早期疾病控制较慢和免疫相关毒性增加的问题。

化疗联合免疫治疗

KEYNOTE-189确立了化疗联合免疫治疗作为非鳞NSCLC的标准治疗，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类在各PD-L1表达水平（包括阴性）均显著改善OS、PFS和ORR。KEYNOTE-407证实帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉烷在鳞癌中改善OS，不受PD-L1表达影响。EMPOWER-Lung 3证实西米普利单抗联合含铂双药化疗在各组织学和PD-L1水平均改善OS和PFS。CheckMate 9LA将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与2周期短程化疗结合，在各组织学和PD-L1分层中改善OS。Poseidon试验评估度伐利尤单抗联合曲美木单抗及化疗，显示适度的OS获益。IMpower150整合PD-L1阻断与抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗及化疗，提示血管生成调节在克服免疫排斥中的潜在作用。HARMONi-2试验显示依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）对比帕博利珠单抗在各PD-L1亚组均改善PFS。靶向TIGIT的尝试中，CITYSCAPE试验的早期信号未在SKYSCRAPER-01Ⅲ期试验中得到证实，TIGIT抑制的临床角色尚未确立。

长期生存与“曲线尾部”

ICI对胸部肿瘤学的一项变革性贡献是Kaplan-Meier曲线上长期生存“尾部”的出现，代表部分患者获得持续数年的疾病控制。KEYNOTE-001五年OS率达23.2%（初治）和15.5%（经治），PD-L1≥50%者超过25%，而历史数据约为5%。KEYNOTE-024五年OS率达31.9%。这一现象被认为反映了持久抗肿瘤免疫记忆的建立。

治疗持续时间

KEYNOTE-024将帕博利珠单抗封顶于35周期（约2年），完成2年治疗者5年OS率达82.1%。CheckMate 153是唯一比较固定疗程与持续ICI的随机数据，在二线设置中倾向于持续纳武利尤单抗。但多项一线真实世界研究未发现超过2年继续免疫治疗的生存优势，且持续治疗伴随更高的免疫相关不良事件（irAE）率。目前该结论基于回顾性证据，仍缺乏前瞻性随机试验。

根治性治疗场景中的ICI

不可切除Ⅲ期NSCLC：巩固免疫治疗

PACIFIC试验证实放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗显著改善PFS和OS，确立新标准。事后亚组分析提示PD-L1<1%者OS获益不明确，EMA据此将适应证限制于PD-L1≥1%，其他地区则采用全人群适应证。GEMSTONE-301试验进一步支持巩固免疫治疗的普适性。PACIFIC-2试验评估同步度伐利尤单抗联合放化疗未显示生存获益，凸显治疗时机与肿瘤-免疫动态的复杂性。

可切除NSCLC中的免疫治疗

新辅助化疗联合免疫治疗

CheckMate 816试验证实新辅助纳武利尤单抗联合化疗显著提高病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），且不增加围手术期并发症，长期随访显示OS获益。pCR被确立为临床有意义的终点，达到pCR者5年死亡风险降低90%。然而KEYNOTE-671显示围手术期帕博利珠单抗获益与pCR状态无关，辅助ICI是否应统一或基于反应调整仍是关键问题。约15%至20%患者因疾病进展、治疗毒性或术中不可切除性未能接受根治性手术。

辅助免疫治疗

IMpower010显示辅助阿替利珠单抗在PD-L1阳性Ⅱ至ⅢA期患者中改善无病生存期（DFS），获监管批准。KEYNOTE-091（PEARLS）显示辅助帕博利珠单抗在各PD-L1水平改善DFS，但PD-L1≥50%亚组未达统计学显著，与转移性场景中PD-L1的预测价值形成对比。BR.31试验未显示辅助度伐利尤单抗的DFS获益，凸显该场景的异质性。

围手术期免疫治疗

KEYNOTE-671首次提供围手术期免疫治疗策略的成熟OS证据，围手术期帕博利珠单抗显著改善EFS和OS。AEGEAN和CheckMate 77T分别证实围手术期度伐利尤单抗和纳武利尤单抗联合新辅助化疗的EFS和pCR获益。中国开展的NEOTORCH（特瑞普利单抗）和RATIONALE-315（替雷利珠单抗）试验进一步支持该策略在不同人群中的一致性。循环肿瘤DNA（ctDNA）微小残留病灶（MRD）评估在围手术期的预后价值日益凸显：BR.31探索性分析显示MRD阳性者从度伐利尤单抗获得OS获益，NADIM II显示术后MRD阳性与显著更差的EFS和OS相关，CheckMate 816显示ctDNA清除是与OS独立相关的补充分子标志物。

小细胞肺癌中的免疫治疗

广泛期小细胞肺癌

IMpower133首次证实阿替利珠单抗联合铂类/依托泊苷显著改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）OS，CASPIAN试验以度伐利尤单抗证实类似获益，ASTRUM-005以PD-1抑制剂斯鲁利单抗也显示显著OS改善。然而获益幅度有限，中位OS改善以月计，且与NSCLC不同，ES-SCLC生存曲线基本汇聚，缺乏持续的免疫学疾病控制。PD-L1表达和TMB均未能可靠识别获益人群。复发后治疗仍为重大未满足需求，靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗（tarlatamab）在经治ES-SCLC中显示OS改善，包括免疫治疗后进展者。

局限期小细胞肺癌

ADRIATIC试验证实放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗显著改善局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）OS，确立首个免疫治疗进展。NRG-LU005试验中同步免疫治疗联合放化疗未显示获益。

免疫治疗生物标志物

PD-L1

PD-L1免疫组化检测推荐用于所有转移性NSCLC患者。22C3、28-8和SP 263三种检测方法可互换使用。帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和西米普利单抗获批用于PD-L1≥50%的初治晚期NSCLC单药治疗。然而PD-L1表达存在空间和时间异质性，且对SCLC无预测价值。

TMB

TMB衡量每兆碱基体细胞突变总数，作为新抗原负荷的代理指标。帕博利珠单抗获FDA批准用于TMB≥10的不可切除或转移性肿瘤，但TMB在NSCLC中的预测价值主要仍属探索性。组织TMB可能比血浆TMB更适合治疗选择，但血浆TMB具有非侵入性采样和捕捉肿瘤异质性的实际优势。

基因组改变

EGFR突变和ALK重排肿瘤对ICI反应性降低，KRAS突变肿瘤可能获益更大。IMMUNOTARGET注册数据显示ROS1、RET和HER2改变肿瘤ICI反应率低，MET外显子14和BRAF突变肿瘤活性中等，反映吸烟关联和TMB差异。驱动基因肿瘤通常以非炎症性TME为特征，EGFR突变NSCLC存在肿瘤固有IFN-γ反应减弱的临床前证据。