《Journal of Functional Foods》：Kaempferol as a dietary guardian against gastric carcinogenesis: Breaking the Correa's cascade at multiple junctions
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Correa级联描述了胃致癌作用从慢性非萎缩性胃炎（CNAG）到慢性萎缩性胃炎（CAG）、胃癌前病变，最终发展为胃癌（GC）的动态演进过程。山奈酚（KAE）作为一种天然化合物，广泛存在于多种水果和蔬菜中，因其具有抗癌、抗菌和抗炎等广泛的生物学活性而激发了大量研
Correa级联描述了胃致癌作用从慢性非萎缩性胃炎（CNAG）到慢性萎缩性胃炎（CAG）、胃癌前病变，最终发展为胃癌（GC）的动态演进过程。山奈酚（KAE）作为一种天然化合物，广泛存在于多种水果和蔬菜中，因其具有抗癌、抗菌和抗炎等广泛的生物学活性而激发了大量研究。本综述综合了来自体外研究和动物模型的证据，总结了KAE在Correa级联中的多靶点效应及其潜在药理学机制。现有证据表明，KAE可能在Correa级联的不同阶段发挥有益作用，包括胃黏膜炎症（阶段1）、癌前病变（阶段2）和胃癌（阶段3）。在初始阶段，KAE不仅抑制幽门螺杆菌（Hp），还作用于核因子κB（NF-κB）/激活蛋白-1（AP-1）等关键通路，从而抑制胃黏膜炎症。在第二阶段，KAE通过上调促凋亡酶、增强抗氧化作用以及下调血管内皮生长因子A（VEGFA）和肿瘤坏死因子（TNF）来抑制胃癌前病变的进展。在癌症阶段，KAE通过触发自噬、恢复氧化还原稳态和控制细胞周期来对抗GC进展。KAE主要通过NF-κB、PI3K/Akt和MAPK信号通路以及TNF-α、IL-6和IL-10等炎症介质发挥作用。开发诸如KAE这类能够在Correa级联中实现多阶段干预的治疗药物，代表了未来药物发现的 pivotal 策略。
**1. 引言**
胃癌（GC）是起源于胃黏膜的恶性肿瘤，位居全球癌症发病率第五位，癌症相关死亡率第四位。早期GC的5年生存率可达95%，但晚期患者仅5-10%。Correa级联理论描述了GC发展的三个阶段：初始炎症阶段（慢性非萎缩性胃炎）、癌前阶段（以萎缩、肠上皮化生（IM）和异型增生为特征）以及GC最终阶段。GC治疗面临早期诊断困难、肿瘤异质性显著、耐药性以及缺乏高效靶向药物等多重挑战。天然化合物特别是山奈酚（KAE），因其多样的生物学活性成为研究热点。KAE是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于草莓（5-8 mg/kg）、木瓜嫩芽（453 mg/kg）和南瓜（371 mg/kg）等果蔬中。KAE具有抗癌、抗炎、抗菌、抗真菌和抗病原体等特性，可用于治疗子宫内膜癌、结直肠癌、心血管疾病、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪肝和糖尿病等疾病。
在胃部疾病防治方面，KAE可减轻幽门螺杆菌（Hp）相关炎症和致癌信号，改善肠道菌群、修复炎症损伤、诱导病变细胞凋亡。KAE在GC中通过同时抑制PI3K/AKT、细胞外信号调节激酶（ERK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路，抑制增殖和侵袭，逆转上皮-间质转化（EMT），诱导G2/M期阻滞和凋亡，调节自噬，并与一线化疗药物（如5-FU）和凋亡诱导剂（如TNF相关凋亡诱导配体）表现出协同或增敏作用。KAE多机制作用与Correa级联相符，有望成为GC联合治疗和个体化治疗方案的候选辅助药物。
**2. 方法**
文献检索和筛选过程遵循PRISMA指南。研究人员系统检索了Web of Science、PubMed、Cochrane和Embase数据库，检索时间截至2025年12月31日。纳入标准包括：（1）原始研究（体外、动物或临床）；（2）以KAE为干预措施；（3）与胃炎、胃癌前病变或GC相关的疾病；（4）英文文献。排除标准包括：综述、会议报告、社论、通讯、意见文章等非原始研究类型，无可用数据的文章，已撤稿文章，以及未进行单一疗法实验的KAE研究。
**3. 从炎症到癌症：GC的三部曲**
Correa级联描述了正常胃黏膜向GC转化的过程：第一阶段为胃黏膜炎症，第二阶段为胃癌前病变（异型增生、胃黏膜萎缩和IM），第三阶段为GC。第一阶段患者主要表现为胃黏膜固有层中性粒细胞和单核细胞聚集；第二阶段胃黏膜萎缩导致腺体变薄，严重黏膜损伤；IM指萎缩的胃腺被小肠或大肠腺体取代，部分柱状细胞单层被杯状细胞替换。慢性胃炎是GC发展的起点，通常由Hp引起，Hp激活免疫细胞并导致炎症因子持续释放，破坏上皮结构。胃癌前病变是GC发展的必要步骤，PI3K/Akt/mTOR信号通路上调促进肠化生细胞增殖和转化，增加GC发生率。异型增生表现为细胞形态异常、细胞核增大和排列不规则。
**4. 第一阶段：KAE改善胃炎**
**4.1 KAE抑制Hp的毒力**
Hp是一种革兰氏阴性菌，在GC三部曲中发挥关键作用。Hp携带两种关键毒力因子：细胞毒素相关基因A（CagA）和空泡细胞毒素A（VacA）。KAE显著抑制VacA表达，降低转位的CagA和VacA蛋白水平，减少促炎介质，发挥强效抗炎活性，最终降低GC风险。KAE与抗生素联用时可提高根除率、减少抗生素所需剂量并减轻相关副作用。KAE表现出温和的脲酶抑制作用，保护胃黏膜，降低Hp存活率。KAE还能阻断Hp稳态应激调节因子（HSRA）的DNA结合，为预防和治疗Hp感染提供策略。
**4.2 KAE抑制炎症反应**
KAE的抗炎作用主要作用于AP-1和NF-κB信号通路。在胃上皮细胞中，CagA与转化生长因子-β激活激酶1（TAK1）结合激活AP-1和NF-κB信号。KAE抑制TAK1活化，从而抑制AP-1通路发挥抗炎作用。KAE通过调节SRC原癌基因非受体酪氨酸激酶（SRC）的磷酸化来抑制NF-κB信号通路。此外，KAE通过调节NF-κB-NLRP3-Caspase-1信号轴促进炎症细胞溶解。
**4.3 KAE抑制氧化应激**
在炎症阶段，氧化应激介导的胃黏膜损伤是关键致病机制之一。KAE降低髓过氧化物酶（MPO）活性和促炎细胞因子水平，增加一氧化氮水平，抑制中性粒细胞聚集，维持胃黏膜糖蛋白水平，通过抗炎、抗氧化和屏障增强作用保护胃黏膜。
**4.4 KAE促进胃黏膜愈合**
KAE显著降低乙醇损伤的胃黏膜中升高的MPO水平，抑制TNF-α和IL-1表达，促进胃黏膜修复和愈合。KAE还通过调节黏膜屏障、氧化应激反应和胃调节介质水平，同时抑制TRPV1信号通路和胃酸分泌来促进胃溃疡愈合。
**5. 第二阶段：KAE逆转胃癌前病变**
**5.1 KAE调节细胞凋亡**
慢性萎缩性胃炎（CAG）是“炎症-癌症转化”的关键步骤。KAE上调caspase-9、BCL2相关X蛋白（Bax）和聚ADP核糖聚合酶（PARP）等促凋亡效应分子，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进凋亡，增强肿瘤细胞死亡。
**5.2 KAE减少活性氧**
KAE可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抗氧化通路，显著降低胃上皮细胞中活性氧（ROS）、脂质过氧化和铁死亡水平，增强细胞抗氧化能力。KAE还表现出强效自由基清除活性。
**5.3 KAE影响炎症介质**
Hedgehog通路在CAG中受到抑制，其失调是炎症向癌症转化的关键步骤。KAE通过调节Hedgehog信号通路降低血清炎症细胞因子IL-6和IL-1β浓度，从而治疗CAG。在大鼠胃萎缩模型中，KAE给药四周后胃黏膜排列有序，腺体萎缩改善，腺体结构相对完整，炎症浸润减少。
**5.4 KAE靶向VEGFA/TNF信号治疗IM和异型增生**
血管内皮生长因子A（VEGFA）通过刺激血管内皮增殖和运动诱导血管生成。TNF刺激胃黏膜炎症细胞释放炎症因子，加速胃黏膜萎缩和肠炎。KAE通过缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）和VEGFR2通路抑制TNF驱动的炎症反应和VEGFA依赖性血管生成，下调VEGF/VEGFA表达。KAE对TNF和VEGFA的双重抑制显著拮抗Correa级联中IM和异型增生的致病进展。
**6. 第三阶段：KAE作为GC的挽救治疗**
**6.1 KAE诱导自噬**
在GC细胞中，KAE触发自噬，降低p62同时增加自噬相关7（ATG7）和Beclin-1，从而阻止恶性进展。此外，KAE促进肌醇需求酶1（IRE1）-c-Jun N末端激酶（JNK）-C/EBP同源蛋白（CHOP）信号，抑制常染色质组蛋白赖氨酸甲基转移酶2（EHMT2/G9a），引发GC细胞自噬性死亡。
**6.2 KAE维持氧化还原稳态**
KAE通过限制过量ROS积累来维持氧化还原平衡。在AAPH诱导的氧化应激模型中，KAE清除ROS，减少抗氧化酶的代偿性上调需求，维持抗氧化防御在接近基线水平。KAE可能以情境依赖方式激活或抑制Nrf2信号，在氧化损伤下发挥黏膜保护作用。
**6.3 KAE阻滞细胞周期并抑制增殖**
KAE可抑制GC细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和促进凋亡。KAE处理后GC细胞表现为G2/M期阻滞，剂量依赖性降低G2/M转换调节因子包括cyclin B1、Cdk1和细胞分裂周期25C（Cdc25C）的水平。KAE还降低环氧合酶-2（COX-2）、磷酸化AKT和磷酸化ERK水平，抑制促生长通路，促进细胞周期阻滞。
**6.4 KAE抑制肿瘤细胞侵袭和转移**
KAE可抑制细胞侵袭和迁移，降低AKT和糖原合酶激酶3β（GSK3β）的磷酸化水平，下调SRC、基质金属蛋白酶9（MMP9）、C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）、激酶插入结构域受体（KDR）和MMP2的表达，抑制细胞运动和基质降解所需的分子机制。KAE还通过下调HIF-1α、抑制AKT磷酸化和降低雌激素相关受体α（ESRRA）表达来抑制VEGF表达，通过损害血管生成来限制转移扩散。
**6.5 KAE抑制血管生成**
GC细胞通过分泌VEGF招募血管内皮细胞促进新生血管形成。KAE下调VEGF，减少肿瘤细胞VEGF分泌，抑制VEGF转录和蛋白表达，发挥抗血管生成作用。KAE通过下调HIF-1α、抑制AKT信号通路活化和调节ESRRA等多重方式抑制VEGF。
**6.6 KAE增强化疗药物敏感性**
KAE与化疗药物联用可增加耐药细胞的反应性，通过协同作用增强总体治疗效果。与氟西汀单独使用相比，KAE和氟西汀联用在较低剂量下显著增强对细胞活力的抑制作用并促进凋亡。
**7. KAE采用新型药物递送系统治疗胃炎-GC级联**
由于KAE水溶性差、首过代谢导致的低生物利用度以及极短的半衰期，开发先进的递送系统至关重要。KAE可装载于粘膜粘附性丙烯酸水凝胶（如卡波姆）中，实现胃滞留和位点特异性释放，克服KAE水溶性差和口服生物利用度低的缺点。KAE可制备成纳米颗粒以增强溶解性和稳定性，然后组装成纳米-in-微粒系统，封装在粘膜粘附性或胃漂浮微粒中，实现位点特异性递送、控释和延长胃内滞留。
**8. KAE在拦截胃炎-to-GC级联中的多模式调节**
NF-κB和AP-1通路的激活是Correa级联所有三个阶段的标志。NF-κB作为连接炎症和致癌作用的中枢，协调促进存活、炎症和血管生成的转录程序；AP-1调节与增殖、分化和凋亡相关的基因。KAE可能通过调节NF-κB和AP-1信号通路抑制疾病进展。作为“药食同源”的天然黄酮类化合物，KAE的作用机制不同于传统抗生素，直接靶向Hp的关键转录调节因子HSRA，其抗菌活性与克拉霉素和阿莫西林相当。
**9. KAE的安全性和最佳剂量**
在炎症阶段，KAE治疗Hp的剂量范围为15-250 μM；在小鼠动物研究中，KAE治疗胃溃疡的有效剂量范围为30-288 mg/kg。在癌前阶段治疗萎缩性胃炎的剂量为5 mg/mL，灌胃给药0.24 g/kg/d。在GC细胞中，KAE浓度约为20-250 μM时可诱导线粒体损伤和NF-κB-NLRP3-caspase-1介导的细胞焦亡。数据显示疾病阶段与治疗策略之间存在内在联系，较高药物剂量与癌症晚期明确相关，且呈现“高剂量联合长期治疗”的特征。当KAE有效剂量转换为人类等效剂量时，范围从146 mg/天（胃溃疡小鼠模型）到2333 mg/天（CAG大鼠模型），显著高于人类饮食中KAE平均摄入量约15 mg/天。高剂量KAE可能诱导DNA损伤和凋亡，对小鼠胚胎干细胞也有毒性作用。目前注册的KAE临床研究较少，三项临床研究提示KAE具有良好的安全性和耐受性，但长期安全性和人体最佳剂量仍有待确定。
**10. 结论与展望**
KAE对GC的Correa级联表现出多步骤、多表型效应：“预防胃黏膜炎症（阶段1）”、“逆转胃癌前病变（阶段2）”和“治疗胃腺癌（阶段3）”。KAE已被证明能抑制Hp感染、促进胃黏膜炎症愈合和胃溃疡愈合。在癌前阶段，KAE可通过调节细胞因子和信号通路、调节氧化应激和抑制VEGF来减缓CAG进展。在GC中，KAE调节细胞周期和肿瘤血管生成，促进自噬相关凋亡，防止肿瘤细胞侵袭和转移，调节氧化应激，增强化疗药物敏感性。KAE靶向的主要信号通路包括Hedgehog、NF-κB、AMPK/mTOR、ERK1/2、AP-1和HDAC/G9a。研究的局限性在于：KAE在癌前阶段的医学证据相对较少；日常饮食摄入可达到的KAE暴露水平通常不足以匹配实验研究中观察到效应的剂量范围。未来研究应侧重于通过新型制剂提高KAE的口服生物利用度，并通过长期动物模型和临床试验提供KAE在胃癌前病变中化学预防作用的可靠体内证据。
