CFTR调节剂对胰腺癌细胞生长及信号传导的影响：对囊性纤维化患者癌症风险的启示

《Journal of Cystic Fibrosis》：CFTR modulation alter pancreatic cancer cell growth and signaling: implications for cancer risk in cystic fibrosis

　　

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  CFTR的表达在胰腺癌组织和细胞系中相较于健康对照明显降低。
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  通过ETI或腺病毒递送恢复CFTR可逆转CF和非CF胰腺癌细胞系中的过度增殖和迁移表型。
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  ETI治疗并非通过诱导细胞凋亡，而是降低细胞周期分布动力学并延迟体外伤口闭合。
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  ETI抑制关键细胞周期调节因子（CCNDs、CDKs、MCMs）和经典Wnt通路激活因子，同时上调通路抑制剂。
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  这些发现提示CFTR可能是胰腺癌的潜在治疗靶点。

引言

囊性纤维化患者的预期寿命已显著提高，预计中位生存期为61年（https://www.cff.org/medical-professionals/patient-registry）。这一进展主要归功于高效CFTR调节剂如依来克卡ftor、tezacaftor和依伐卡ftor（ETI，Trikafta），它们可纠正常见F508del突变导致的错误折叠和门控缺陷[1]。ETI治疗通过增强CFTR加工和通道活性，显著改善了囊性纤维化患者的肺功能和营养状况[1,2]。尽管这些疗法已改变了囊性纤维化的治疗方式，但其对长期并发症——包括恶性肿瘤风险——的影响仍不清楚。

囊性纤维化患者面临不成比例较高的消化道癌症风险，尤其是胰腺癌，该病发病年龄较早且预后较差[[3]，[4]，[5]，[6]]。其潜在机制尚未完全阐明，但可能涉及慢性胰腺炎和CFTR功能障碍，后者被认为可能发挥肿瘤抑制作用[7]。胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因[8]。慢性胰腺炎是公认的胰腺癌危险因素，而与CFTR相关的慢性胰腺炎进一步增加了这一风险[9]。酒精和吸烟等环境因素会抑制CFTR功能，同时也参与胰腺炎和胰腺癌的发展[[10]，[11]，[12]，[13]]。重要的是，即使没有胰腺炎，CFTR携带者状态也会轻度增加胰腺癌风险[14]，且CFTR表达在胰腺癌细胞系中下调[15]。高达12%的胰腺癌患者携带生殖系CFTR变异[16]，这进一步强化了CFTR在肿瘤发生中可能直接发挥作用的观点。

恢复CFTR功能是否能够抑制恶性胰管细胞的增殖行为尚不清楚。鉴于ETI在囊性纤维化患者中的广泛使用，了解其对胰管细胞生物学的影响至关重要。我们假设重新建立CFTR活性将限制癌细胞生长。为验证这一假设，我们利用抗病毒转染和ETI治疗在胰腺癌细胞培养模型中考察了CFTR的恢复情况，并以原代导管细胞作为生理学对照。我们的研究结果表明，与对照组相比，人胰腺癌组织和细胞系中CFTR表达明显降低，恢复CFTR功能可通过涉及细胞周期调节和Wnt信号传导的机制抑制增殖。这些结果支持CFTR在胰腺癌发生中的潜在作用，并提示恢复CFTR可能代表一种治疗策略，对囊性纤维化患者的癌症风险管理具有 implications。

各节摘要

结果

CF胰管上皮细胞增殖增加。利用我们开发的原代猪胰管上皮细胞单层培养模型[17]，我们发现携带纯合F508del突变的CF胰管上皮细胞比野生型细胞生长快得多（图1A、B）。这些数据提示CFTR缺失可能与胰管上皮细胞增殖增加有关。

CFTR在人胰腺癌中表达下调。由于我们

讨论

我们的研究表明，CFTR在人胰腺癌组织和细胞系中表达明显降低，且当CFTR缺失或功能异常时，胰管上皮细胞表现出高度增殖和运动表型。恢复CFTR功能，无论是通过腺病毒转染还是CFTR调节剂治疗，均显著抑制了CF胰管上皮细胞和胰腺癌细胞的增殖。ETI治疗并非通过诱导细胞凋亡，而是

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的 competing financial interests或可能影响本文所报告工作的个人关系。本研究由NIH U01 DK108334资助。

致谢

我们感谢Michael Welsh、Joseph Zabner、Paul McCray和David Stoltz博士慷慨捐赠CF和野生型猪胰腺组织，感谢AP Naren博士和Kyu Shik Mun博士提供人胰管上皮细胞。我们还要感谢爱荷华大学DNA载体核心实验室提供的帮助。

Yunxia O'Malley|Henry Keen|Ian M. Thornell|Zachary Campbell|Anna J. Prouty|Carlos H.F. Chan|Andrew W. Norris|Prabhat Goswami|Aliye Uc