《Journal of Cystic Fibrosis》：In Vitro Responsiveness of 417
CFTR Variants to Vanzacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
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在约76%的417种CFTR变异中，VTI（vanzacaftor/tezacaftor/ivacaftor）将CFTR功能恢复至正常水平的≥10%。在272种新测试变异中，87%表现出VTI介导的功能恢复。50种既往对ETI（elexacaftor/teza
在约76%的417种CFTR变异中，VTI（vanzacaftor/tezacaftor/ivacaftor）将CFTR功能恢复至正常水平的≥10%。在272种新测试变异中，87%表现出VTI介导的功能恢复。50种既往对ETI（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）无反应或临界反应的变异被鉴定为VTI响应者。与ETI相比，VTI在罕见CFTR变异中显示出更广泛的疗效。
研究背景与目的：囊性纤维化（CF）是由CFTR基因突变导致的常染色体隐性遗传病，CFTR调节剂已显著改善患者预后。尽管美国FDA和欧洲EMA已大幅扩大高效调节剂治疗（HEMT）的适用范围，但许多国家和地区仍采用变异特异性审批或报销模式，因此罕见CFTR变异的体外治疗分型（theratyping）对精准治疗和药物可及性至关重要。本研究在既往评估655种CFTR变异对ETI反应性的基础上，由CFTR2团队遴选272个未经功能评估的CFTR DNA变异，并与145个既往ETI无反应/临界反应变异一起，评估它们对VTI（vanzacaftor/tezacaftor/ivacaftor）的体外反应性。VTI以ivacaftor替代deutivacaftor，用于模拟最新三联调节剂Alyftrek?。研究人员开展研究并得出相关结论，目的是为这些罕见变异提供功能证据，指导治疗决策，并支持CFTR2对变异致病性的解读。
研究内容与总体结论：研究人员将野生型、F508del及变异CFTR cDNA瞬时转染FRT细胞，利用电生理方法测定CFTR氯离子通道功能，获得基线功能和对VTI处理后的功能反应。结果显示，VTI使约76%的417种变异恢复≥10%野生型CFTR功能；272个新变异中87%达到响应标准；145个既往ETI无/临界反应变异中，有50个被重新鉴定为VTI响应者。这表明VTI对罕见CFTR变异的覆盖范围比ETI更广，也说明VTI在部分既往对ETI反应不佳的变异中具有更广泛的疗效。
主要技术方法：研究人员采用基于CFTR cDNA的瞬时转染FRT细胞模型（FRT细胞无内源性CFTR表达）。272个新变异由CFTR2团队遴选，来自CF患者登记处和/或CF中心随访的CF个体；另有145个既往ETI无/临界反应变异纳入。变异质粒经商业构建，并通过Sanger测序和NGS验证。细胞在Transwell HTS板上培养，采用TECC-24自动电流钳系统测量跨上皮电导：先记录基线，依次加入forskolin、ivacaftor和CFTR抑制剂，以ΔGt反映CFTR氯离子通道功能；校正剂为vanzacaftor/tezacaftor，并用vanz
