Neuron：为什么一些亨廷顿病患者的症状会提前十年出现？

　　

亨廷顿病是一种罕见的遗传性神经系统疾病，会导致大脑中的神经细胞逐渐退化。这种疾病会影响患者的运动能力、思维能力和情绪健康，目前尚无治愈或延缓病情进展的方法。

致病基因HTT中若存在CAG和CCG重复序列的中断丢失（CAG-CCG LOI），则会导致亨廷顿病患者的症状提前10至12年出现，且病情发展更为凶险。

加拿大不列颠哥伦比亚大学领导的一项新研究表明，遗传变异如何通过驱动大脑中最脆弱的神经元发生失控的DNA变化，从而极大地加速亨廷顿病的进展。这项成果于9月14日发表在《Neuron》杂志上。

通讯作者、不列颠哥伦比亚大学的Michael Hayden教授表示：“携带这种遗传变异的患者发病时间明显提前，但我们此前并不清楚原因。这项研究解答了这一问题，并提供了有力证据，表明突变的重复扩增是亨廷顿病的重要驱动因素。”

在亨廷顿病中，CAG重复序列会随着时间推移在神经元内不断重复和扩增。随着这些重复序列不断变长，它们会干扰正常的细胞功能，并使脑细胞更容易发生损伤和死亡。

“当我们观察亨廷顿病中濒死的神经元时，我们发现遗传突变的扩增程度要大得多，”Hayden博士说。“这进一步强化了DNA扩增是疾病重要成因的论点。”

当患者携带CAG-CCG LOI变异时，其神经元内的重复序列扩增程度显著升高，发生频率约为未携带患者的五倍。此外，他们的神经元存活数量更少，且一些特别脆弱的神经细胞更早死亡。

研究人员分析了患者的血液样本和尸检脑组织，发现了一条线索，有助于解释亨廷顿病的一个谜团：为什么一种存在于人体每个细胞中的突变，却主要损害大脑。

尽管这种突变存在于全身，但他们发现，其扩增过程似乎高度集中在大脑的中型多棘神经元（MSN）中。相比之下，血液样本几乎没有显示出大脑神经元内部发生的剧烈变化。

“突变扩增似乎具有选择性，主要发生在大脑中，”Hayden说。“这或许可以解释为什么亨廷顿病从根本上说仍是一种脑部疾病。”

研究结果表明，血液检测并不能可靠地反映大脑内部疾病进展的情况，这对于未来的亨廷顿病研究和临床试验来说是一个重要的考虑因素。

尽管除了重复扩增之外，其他因素也可能导致神经元丢失，但这些发现提供了迄今为止最有力的人类证据，表明HTT遗传突变的扩增是疾病进展的关键因素。

“这证实了DNA重复序列扩增是亨廷顿病的重要治疗靶点。如果我们能够抑制这种扩增，就有可能延缓疾病进展或推迟发病时间，”Hayden谈道。

目前有多种实验性疗法正在研发中，目的是在损害发生之前减缓或阻止这种突变的增长。尽管还需要进一步研究，但本研究的发现表明，针对这种棘手的疾病，研究正朝着正确的方向迈进。