人OCTN1冷冻电镜结构解析揭示钠依赖性转运机制及癌症靶向抑制策略

《Nature Communications》：Structural and mechanistic insights into OCTN1-mediated transport and cancer cell proliferation

　　

摘要

新型有机阳离子转运体1（OCTN1）促进内源性代谢物和治疗性药物在多种组织间的摄取。OCTN1被确认为抗氧化剂麦角硫因（ET）的关键转运体，同时也介导各种阳离子化合物的细胞摄取与释放。OCTN1的失调与癌症进展和药物相互作用有关。在非神经元系统中，OCTN1介导的乙酰胆碱（ACh）转运被发现通过增强肿瘤细胞增殖和侵袭来促进癌症进展。尽管OCTN1具有重要的生理和临床意义，但其底物识别和转运的结构机制一直知之甚少。在此，我们展示了人OCTN1在apo（未结合）状态和ET结合状态下的冷冻电镜结构，揭示了ET的结合位点，并阐明了钠依赖性底物转运所必需的构象变化。此外，基于结构的虚拟筛选鉴定了噻嘧碇（MBZ）作为靶向OCTN1的强效抑制剂，可有效抑制宫颈癌和肺癌细胞的增殖。我们的研究结果为理解OCTN1的功能提供了结构框架，并为靶向该转运体治疗癌症提供了策略参考。