近日发表在《细胞》杂志上的一项研究中，Veeckmans等人证明，小分子铁死亡抑制剂可以改善肝脏和肺脏移植物的功能。1 这些结果表明，铁死亡是一个新出现的、可靶向的缺血-再灌注损伤（IRI）驱动因素，并突显了离体器官灌注作为移植前修复移植物的治疗窗口所具有的关键作用。

器官移植受到器官可用性的限制，而供者人群人口结构的显著变化进一步加剧了这一困境。边缘器官、长时间保存、循环死亡后捐献以及IRI均增加了这些敏感供者器官发生早期同种移植物功能障碍的风险。机器灌注通过实现对供者器官的动态评估和潜在复苏，彻底改变了这一领域。然而，大多数灌注策略仅提供支持性作用——提供氧合，在常温灌注的情况下提供部分营养物质，并对待移植器官进行监测。但是，通过在干预层面应对IRI机制，仍有巨大的未被实现的潜力可以进一步提高移植物功能，超越目前仅靠动态灌注所能达到的水平。在《细胞》杂志上的最新研究中，Veeckmans等人将铁死亡鉴定为一种可治疗的移植物损伤机制，并证明通过聚焦肝脏和肺脏，药物抑制铁死亡可以改善移植物功能。

铁死亡是一种依赖于铁、由磷脂过氧化及细胞膜上脂质过氧化物积累所引起的程序性细胞死亡形式。2 与凋亡和坏死性凋亡不同，铁死亡并非由半胱天冬酶或坏死小体驱动。相反，铁死亡是在抗氧化能力不足的情况下，由细胞内氧化还原活性铁的富集以及膜磷脂中多不饱和脂肪酸的积累所促进的。这些因素共同导致脂质氧化还原稳态受损和脂质自由基的形成，从而放大膜损伤。这在移植中尤其相关，因为短暂缺血会扰乱能量代谢、抗氧化能力和线粒体功能，而随后的再灌注则突然恢复氧合，导致氧化损伤。由此产生的脂质过氧化可损伤实质、内皮和基质区室，从而损害微血管完整性和移植器官的功能。

Veeckmans等人提供了多条证据，表明铁死亡不仅标记受损组织，而且是一个早期且可靶向的事件（图1a）。在人体肝移植中，他们检测到早期再灌注阶段脂质过氧化出现快速且短暂性升高。这些动力学特征表明，在此临床可及窗口内抑制铁死亡损伤，可能为降低不可逆移植物失败的可能性提供机会。作者进一步通过多种实验模型验证了与铁死亡相关的损伤，支持脂质过氧化是移植物IRI的一个保守组成部分，而非肝脏特异性现象。

图 1
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铁死亡阻断作为肝移植和肺移植的离体移植物调理策略。a 在肝脏或肺脏移植过程中，缺血-再灌注损伤（IRI）扰乱了能量和氧化还原稳态，并促进了再灌注相关的氧化应激。氧化还原活性铁、氧来源的活性氧（ROS）和可氧化磷脂汇聚，驱动脂质自由基链式传播和细胞膜中脂质过氧化物的积累，导致铁死亡性移植物损伤。FXT-001是一种具有双重自由基捕获和铁结合活性的ferrostatin-1类似物，通过限制铁依赖性自由基生成和膜脂质自由基传播来中断这一级联反应。b FXT-001被展示为一种在静态保存和基于灌注的肝脏和肺脏移植物模型中评估的离体移植物调理干预手段。通过抑制与铁死亡相关的脂质过氧化，FXT-001减轻了移植物损伤并保持了与活力和功能相关的指标，包括实质活力、内皮和微血管完整性、减轻水肿相关损伤以及器官水平的功能表现。c 进一步的转化应用需要阐明铁死亡的供者器官和情境依赖性，选择用于移植物分层和给药的稳健药效学生物标志物，滴定最佳给药时机，以及确定如何将移植物功能的改善转化为移植后的组织学改善和临床获益。该图由BioRender生成。该图可在 Xing, C. (2026) https://BioRender.com/m7aw1yr 中查看。

FXT-001是一种具有双重自由基捕获和铁结合特性的best-in-class ferrostatin-1类似物，此前已在动物模型中证明可抑制铁死亡并减轻IRI。3,4 铁依赖性自由基生成促进脂质过氧化，进而驱动铁死亡。因此，能够分别靶向这两个机制上相关事件的小分子，可能比通用抗氧化剂或仅干扰其中一个过程的药物更为有效。在临床相关的大动物模型中，FXT-001减轻了肝脏损伤，并在模拟移植的离体再灌注过程中改善了功能参数。在肺脏移植物模型中，该化合物同样降低了与器官损伤相关的特征，包括与水肿和组织功能相关的参数。这些结果表明，抑制铁死亡可以促进待移植器官的生理维持（图1b）。

该研究特别引人注目的一个方面是其在被拒绝移植的人体供者肺脏上进行的离体灌注实验。劈开器官或配对器官灌注设计是强有力的模型，因为它们减少了供者间的变异性，并允许在相同条件下直接比较经处理组和未处理组的组织。在这一设置中，FXT-001相对未处理的对照组保持了与活力相关的特征。尽管此类实验不能替代前瞻性移植研究，但它们为动物模型与临床转化之间提供了重要的桥梁。它们也说明了为何移植，尤其是离体器官灌注模型，是铁死亡靶向治疗的特殊吸引人的场景，因为药物可以在机器灌注期间直接递送至器官，在植入之前实现最大化局部获益，同时限制受者的全身暴露。

该研究还推进了铁死亡抑制的药物化学发展。许多实验性铁死亡抑制剂作为生物学工具是有用的，但具有不适合的药物代谢特征或安全性特征不明确。Veeckmans等人报道了具有改善药代动力学和安全性特征的第二代类似物FXT-002和FXT-003。这很重要，因为临床转化不仅需要通路验证，还需要符合监管开发要求的化合物、可规模化的生产工艺以及明确的暴露-反应关系。离体灌注设置可能减少一些障碍，但剂量、时机、代谢、组织渗透和洗脱仍需要仔细优化。

该研究引出若干启示。首先，器官保存应越来越多地被视为一个主动的治疗阶段，而非器官获取与植入之间的被动间隔期。离体机器灌注的快速扩展为受控的、靶向的干预、药效学监测和功能读出创造了理想平台。其次，铁死亡抑制可能有助于扩大供者池，通过挽救目前被认为对IRI过于脆弱且高失败风险的器官。第三，离体器官灌注可能成为铁死亡靶向治疗在更广泛缺血性疾病中的人体转化模型，包括心肌梗死、卒中、血管手术和休克相关器官损伤。

重要问题仍然存在。在机制上，铁死亡与线粒体功能障碍、补体激活、内皮损伤、天然免疫信号传导以及其他程序性细胞死亡通路交织在一起。铁死亡的相对贡献可能因器官、供者类型、缺血持续时间、灌注温度和基线组织质量而异，这激励了对铁死亡抑制剂器官特异性获益的研究。其次，脂质过氧化是铁死亡的核心，但并不总是特异性地指示铁死亡性细胞死亡。需要稳健的药效学标志物来指导给药剂量并确定最可能获益的移植物。第三，在本研究中，铁死亡抑制剂是在移植物静态保存期间给予的，而非在机器灌注期间。需要进一步的实验工作来确定最佳给药时机——是在供者中、移植物保存期间、机器灌注期间还是在受者中——以及连续给药是否比本研究中"一击即走"的策略产生更好的效果。最后，观察到的移植物功能改善未能转化为组织病理学的改善，这可能表明该潜在策略需要进一步完善，临床研究的必须确定离体功能的改善是否能转化为减少早期同种移植物功能障碍、改善移植物存活率和受者结局（图1c）。

尽管如此，Veeckmans等人提供了一个强有力的概念性和转化性进展。通过将人体移植中的早期脂质过氧化与可药物干预的铁死亡性损伤联系起来，并通过在肝脏和肺脏灌注系统中展示器官保护，该研究确立了铁死亡阻断作为一种有前景的移植物调理策略。更广泛地说，它展示了移植医学的一个新方向：利用机器灌注技术不仅来保存器官，而且在移植前对其进行治疗性修复。