进食行为特征的全基因组关联分析meta分析揭示情绪化进食的一个易感位点

《Molecular Psychiatry》：Genome-wide association meta-analysis of eating behavior traits revealed one susceptibility locus for emotional eating

　　

为了识别进食行为特征（认知限制、失控进食和情绪化进食）新的全基因组显著位点，研究人员对七项欧洲祖先研究（n=11,250）开展了一项meta-GWAS。采用三因素进食问卷（Three-Factor Eating Questionnaire, TFEQ）评估进食行为。单项研究的基因型效应使用加性模型进行估计，并校正年龄、性别、体质量指数（body mass index, BMI）和主成分，单项研究结果通过固定效应meta分析进行合并。对于认知限制和失控进食，未检测到全基因组显著关联。对于情绪化进食，染色体5上的一个基因组区域包含两个多态性位点，达到全基因组显著水平（rs6877636的P=4.0×10^-8，rs6897090的P=3.2×10^-8）。次要等位基因与较高的情绪化进食评分相关（β=0.093±0.017），各研究间效应方向一致。这两个SNP近乎完全连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD），映射至RP11-24P24.1——鸟氨酸脱羧酶1（ornithine decarboxylase 1, ODC1）的一个加工假基因。富集分析显示，全基因组范围内BMI相关变异与名义显著的情绪化进食变异之间存在显著重叠，支持共享遗传因素可能同时影响进食行为特征与肥胖风险的假说。最后，研究人员观察到若干达到暗示性显著水平（P<10^-6）的关联涉及BMI候选基因，包括FTO变异与认知限制之间的暗示性关联（rs9922708，β=0.069，P=5.9×10^-7）。总之，这项meta-GWAS首次在七项研究中鉴定出一个与情绪化进食相关的稳健染色体区域。鉴于情绪化进食强烈影响体重但常被污名化，识别特定进食行为的遗传易感性可能有助于减少污名并减轻内疚感。

**进食行为特征的遗传学基础：一项meta-GWAS研究的系统解读**

**一、研究背景与目的**

肥胖是多种代谢性疾病的重要危险因素，给公共卫生和全球经济带来沉重负担。尽管环境变化无疑是肥胖患病率快速上升的主要驱动力，但肥胖本质上源于环境因素与先天生物学因素之间的交互作用。家系和双生子研究显示，肥胖的遗传力估计在40%至75%之间；基于25,465名无关个体的全基因组测序数据，BMI的变异型遗传力约为30%。中枢神经系统（central nervous system, CNS）及控制食物摄入享乐方面的神经通路被认为是单基因和多基因肥胖发病机制中最强的因素。

进食行为是体重调控的核心环节，受生理、心理、社会和遗传因素的复杂交互作用影响，决定进餐时间、食物摄入量、食物偏好和食物选择，最终影响能量摄入并参与肥胖风险。进食行为特征通常采用Stunkard和Messick开发的三因素进食问卷（Three-Factor Eating Questionnaire, TFEQ）进行评估，涵盖三个维度：情绪化进食（emotional eating，即在烦躁情绪状态下过度进食）、认知限制（cognitive restraint，即有意识地限制食物摄入以控制体重或促进减重）和失控进食（uncontrolled eating，即因对摄食失去控制而吃得比平时更多的倾向）。已有研究估计，情绪化进食、认知限制和失控进食的遗传力分别约为9%至45%、26%至63%和45%至69%。然而，迄今针对进食行为特征的遗传易感位点鉴定极为有限。为此，研究人员开展了一项包含七个欧洲祖先研究的meta-GWAS，总样本量为11,250人，旨在识别与进食行为特征相关的新全基因组显著位点。该研究发表于《Molecular Psychiatry》。

**二、主要关键技术方法**

研究人员对七项独立研究进行了meta-GWAS分析，包括GECCOS、EDEN、Amish、芬兰双生子队列研究（Finnish Twin Cohort study）、魁北克家系研究（Quebec Family Study）、LIFE-Adult和Sorbs研究，总样本量达11,250人。各研究分别进行基因型质控、基于1000 Genomes Project Phase-1或TOPMed参考面板的填补，以及线性回归分析。回归模型以认知限制、情绪化进食和失控进食为结局，至少校正年龄、性别和BMI，必要时纳入中心、家系结构和主成分（principal components, PCs）；残差经秩变换并转换为正态分布的z评分。各研究结果采用METAL软件进行逆方差加权固定效应meta分析合并，并以随机效应模型作为补充。后续分析包括：99%可信集（credible set）分析以定位可能因果变异；MetaXcan基因水平分析以评估遗传调控的基因表达与进食行为的关联；BMI GWAMA富集分析以检验BMI相关变异与情绪化进食变异的重叠；候选变异查寻以验证既往报道的FTO、MC4R、CAV1和TAS2R38基因关联；条件分析以检验FTO位点信号的独立性；多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）分析以评估BMI、抑郁、神经质和腰臀比的PRS与进食行为的关联；以及芬兰双生子队列中的结构方程模型（structural equation modelling, SEM）分析以分解进食行为与BMI的遗传和环境成分。

**三、研究结果**

**Meta-GWAS分析**

质量控制后，meta分析数据集包含10,854,000个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）。固定效应模型未见明显膨胀，随机效应模型则明显收缩。对认知限制和失控进食，分别鉴定出34个和29个P<10^-5的位点，但均未达到全基因组显著阈值（P<5×10^-8）。对情绪化进食，共鉴定出34个P<10^-5的位点，其中染色体5上的一个基因组区域有两个SNP达到全基因组显著水平：rs6877636（P=4.0×10^-8，MAF=0.24）和rs6897090（P=3.2×10^-8，MAF=0.23，为最佳位点）。这两个SNP的次要等位基因与较高的情绪化进食评分相关（β=+0.093±0.017），各研究效应方向一致、效应大小相似（I2=0%），且两SNP近乎完全连锁不平衡（LD，r2=0.97）。留一法分析显示该关联并非由单一研究驱动。未校正BMI的二次分析中该位点仍显示相同方向的关联，但信号弱于BMI校正模型，提示BMI在该遗传效应中更多起混杂作用而非中介作用。

**可信集与基因定位**

对全基因组显著信号两侧各500 kb共1 Mb区域的分析显示，99%可信集包含32个SNP。其中后验概率最高的SNP为rs6897090（PP=9.0%），映射至RP11-24P24.1假基因——一个由鸟氨酸脱羧酶1（ornithine decarboxylase 1, ODC1）加工而来的假基因。GTEx数据库显示该假基因仅在颌下腺弱表达。区域内的其他基因如IRX4、IRX2、NDUFS6、MRPL36和LOC100506858均位于该单倍型块之外，距离较远，不太可能是因果基因。

**MetaXcan基因水平分析**

对C5orf38、IRX2、IRX4、MRPL36、NDUFS6和ODC1六个基因在32个GTEx v8组织中进行PrediXcan/MetaXcan分析，最强的关联为MRPL36在脾脏中的表达与情绪化进食的关联（P=0.046），但经多重检验校正后不再显著。

**BMI GWAMA富集分析**

在未校正BMI的关联结果中，对1075个BMI全基因组显著变异进行查询，其中69个与情绪化进食达到名义显著，构成显著富集（OR=1.29，单侧P=0.027）。

**暗示性位点与候选基因查寻**

在三个进食行为特征中，共有13个关联达到暗示性显著水平（P<10^-6），涉及SORCS2、STMN4、FZD3、SDK2、SEPT3等神经信号、神经疾病、应激反应或神经发育相关基因。其中最重要的发现是FTO基因内变异rs9922708与认知限制的暗示性关联（β=0.068，P=6.0×10^-7）。候选变异查寻验证了FTO rs9939609与所有三个进食行为特征的关联（名义显著），rs9922708与该SNP呈高LD（r2=0.90）。TAS2R38 rs1726866与认知限制存在名义显著关联，而MC4R和CAV1的既往关联未得到重复。COJO条件分析表明，rs9922708与认知限制的关联在条件化于已知BMI相关变异rs9939609后不再显著（p_cond=0.61），提示该信号并非独立于已知BMI相关位点。

**多基因风险评分分析**

PRS分析显示，BMI的PRS与认知限制（ρ=0.0667，p=8.45×10^-7）、情绪化进食（ρ=0.0661，p=1.61×10^-6）和失控进食（ρ=0.1306，p=4.15×10^-22）均呈显著正相关，其中失控进食效应最强。神经质的PRS与情绪化进食（ρ=0.0378，p=6.18×10^-3）和失控进食（ρ=0.0396，p=3.51×10^-3）显著相关，但与认知限制无显著关联。抑郁和腰臀比的PRS未检测到与任何进食行为的显著关联。

**芬兰双生子队列结构方程模型**

对239对同卵双生子和301对异卵双生子进行双变量ACE结构方程模型分析，显示认知限制与BMI共享遗传影响（r_A=0.48），而情绪化进食与BMI共享独特环境影响（r_E=0.20）。

**四、讨论与结论**

本研究首次在七个研究中鉴定出一个与情绪化进食相关的染色体5基因组区域，该位点未见于GWAS catalog中既往任何性状的关联报道，且与BMI无显著关联，提示其是一个独立于BMI的新型情绪化进食遗传决定因素。该位点映射至ODC1的加工假基因RP11-24P24.1，但其生物学功能尚不明确，GTEx数据显示其转录极弱且仅限于颌下腺。区域内其他基因因距离较远且位于单倍型块之外，不太可能解释该关联信号。BMI相关变异与情绪化进食变异的显著富集、BMI-PRS与三种进食行为的正相关以及双生子SEM分析结果，共同支持共享遗传机制可能同时影响进食行为特征与肥胖风险。候选基因查寻验证了FTO和TAS2R38的部分既往关联，但未重复MC4R和CAV1的关联。局限性方面，认知限制和失控进食未达到全基因组显著水平可能与统计功效不足有关；各队列采用TFEQ-R21和TFEQ-51不同版本造成表型异质性；研究限于欧洲祖先人群，限制了推广性；假基因缺乏明确功能角色使生物学解释复杂化。研究结论为：这项meta-GWAS首次鉴定出一个独立于BMI的染色体5基因座与情绪化进食相关，与BMI相关变异的富集提示情绪化进食与肥胖风险之间存在共享遗传机制；认知限制和失控进食未观察到全基因组显著关联，凸显了更大规模、更协调的数据集的必要性；在不同人群中的重复和功能随访研究对于阐明因果基因和通路至关重要；认识到情绪化进食的遗传贡献也有助于通过将这种行为部分归因于生物学基础而非完全个人控制来减少污名化。