Nature Aging：新研究绘制出人类大脑样本中的微蛋白图谱

　　

为了深入了解神经退行性病变的分子机制，人们需要一份完整的基因组编码的蛋白质图谱。尽管现有的方法能够捕捉大量基因、蛋白质和细胞，却遗漏了关键一环：微蛋白（≤150个氨基酸）。

索尔克生物研究所等机构的研究人员近日利用人类大脑样本构建出一份全新的微蛋白图谱，为科学家们提供了更多的研究素材，也有望帮助他们抗击神经退行性疾病。

研究团队利用480份人类额叶皮层样本，鉴定出1,000多种新的微蛋白，并发现其中一种微蛋白与阿尔茨海默病患者脑内驻留免疫细胞的功能障碍之间存在潜在关联。

这项研究成果于9月14日发表在《Nature Aging》杂志上，扩展了大脑蛋白质组。

共同通讯作者、索尔克生物研究所的Alan Saghatelian教授表示：“我们至今仍未完全了解健康衰老的分子机制，尤其是微蛋白。这份图谱让科学家能够系统地研究衰老和神经退行性疾病中的微蛋白，这有助于我们更深入地了解和应对阿尔茨海默病和帕金森病等疾病。”

尽管科学家对脑细胞产生的蛋白质已有相当深入的了解，但对于微蛋白却知之甚少。由于体积小，这类蛋白质很难被发现和研究，但它们在健康和疾病中都发挥着重要作用。近期一项研究表明，脑细胞确实会产生微蛋白。但具体是哪些呢？

研究人员利用现有的转录组和质谱数据，直接着手鉴定微蛋白。他们运用了一种AI工具ShortStop来分析这些海量数据，从中寻找脑细胞中的微蛋白。

第一作者兼共同通讯作者、索尔克生物研究所的Brendan Miller博士称：“我们将这些技术和工具重新应用于近500例大脑的现有数据中，从而发现了新的微蛋白。我们创建了一个全新的数据库，研究人员可下载并利用它来更好地解读基因功能。”

这份图谱基于480份人类大脑额叶皮层样本的数据，其中一些样本来自阿尔茨海默病患者。通过将现有数据导入他们自行开发的计算机程序（包括ShortStop），研究团队鉴定出1,067种未被表征的微蛋白，其中许多在此前从未被检测到。

这些微蛋白都经过了质谱仪的验证，表明这份图谱是可靠的。有了这些新的微蛋白，他们开始寻找患病脑细胞与健康脑细胞之间在微蛋白表达方面的差异。

研究表明，与健康大脑相比，数百种新发现的微蛋白在阿尔茨海默病脑细胞中的表达水平存在差异。尽管微蛋白的表达量有增有减，但总体而言，阿尔茨海默病脑细胞中表达的微蛋白数量往往更多。

研究人员发现，MKKS基因表达的一个小型ORF编码了一种微蛋白（63个氨基酸），它是该位点的主要翻译产物，在阿尔茨海默病中表达下调。其缺失会导致小胶质细胞的线粒体呼吸受损，表明这种微蛋白参与了小胶质细胞的生物能代谢。

尽管并非每种微蛋白都与疾病有关，但此次绘制的微蛋白图谱将使得科学家更有可能鉴定出生理相关的微蛋白，从而进行靶向干预。

“有时人们会认为我们已经完全了解自己的基因组，也了解细胞中的所有基因，但这根本不是事实，”Saghatelian谈道。“我们的认知在不断扩展，而这份图谱也将让微蛋白的研究变得更轻松。”