摘要
创伤性脑损伤（TBI）是一个重大的公共卫生问题，常导致长期功能障碍。TBI也是阿尔茨海默病（AD）的已知危险因素，两者共享炎症小体失调等特征。炎症小体蛋白存在于来源于血浆和血清的细胞外囊泡（EVs）中。我们此前的研究表明，在AD背景下TBI会急性增加炎症小体激活并加速病理进程。然而，TBI在AD中的慢性影响，特别是性别差异方面的研究尚不充分。本研究中，我们使用了3xTg-AD小鼠和野生型（WT）对照小鼠，在5月龄时接受中度受控皮层撞击（CCI）或假手术。小鼠在伤后3个月处死，进行生化和组织病理学分析。通过免疫印迹分析皮层和海马匀浆中炎症小体蛋白和炎症因子，病理标志物则使用Ella Simple Plex技术和组织病理学方法评估。在另一组队列中，3xTg小鼠接受中度CCI并于伤后7天处死以评估性别差异。通过电化学发光免疫分析检测皮层匀浆中的促炎因子和病理标志物，并使用质谱分析细胞外囊泡。AD-TBI小鼠表现出炎症小体蛋白、促炎因子及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增加。TBI小鼠皮层中神经丝轻链升高，且GFAP和神经丝轻链均与炎症小体蛋白在病灶周围皮层中共定位。此外，与WT-TBI小鼠相比，AD-TBI小鼠的皮层和海马体积减小。在性别差异队列中，男性和女性AD-TBI小鼠的细胞外囊泡在上游调控因子和信号通路上呈现不同的模式。女性来源的细胞外囊泡表现出更高的AD相关通路激活。皮层促炎因子表达也存在性别特异性差异，尽管GFAP和淀粉样蛋白β水平在性别间无显著差异。本研究证实，AD会导致慢性炎症小体表达和神经退行性病理的改变，且在AD合并TBI的情况下，炎症和信号反应存在明显的性别依赖性差异。这些发现强调了在评估TBI结局和治疗策略时考虑AD合并症和生物性别的重要性。
