哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)调控小胶质细胞表型极化的机制与治疗靶点

《Cells》：The Role of the Mammalian Target of Rapamycin in Microglial Phenotypic Polarization

　　

小胶质细胞是维持中枢神经系统稳态的适应性免疫细胞，并能够对损伤、感染及其他神经损伤作出动态反应。虽然传统上将其分类为静息态、促炎性“M1”态和抗炎性“M2”态，但多组学分析技术（multi-omic profiling technologies）的进展已证实，小胶质细胞表型存在于多维且依赖于环境信号的连续谱系中。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞代谢、生长、存活和蛋白质合成的核心调控因子，其通过mTOR复合物1（mTORC₁）和mTOR复合物2（mTORC₂）下游的不同活性，已成为这些状态转换的潜在中枢介导者。在本综述中，研究人员回顾了当前将mTOR信号与小胶质细胞表型极化和功能可塑性联系起来的证据。总体而言，证据表明mTORC₁作为炎症反应的上下文依赖性放大器，而mTORC₂促进抗炎和神经保护程序；然而，任一复合物的效应均因疾病背景而异。理解mTORC₁与mTORC₂信号程序之间的平衡与协调，可能阐明慢性神经炎症的潜在机制，并指导包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、脑卒中（stroke）和癫痫（epilepsy）在内的神经炎性疾病靶向疗法的开发。

1. 引言

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的主要免疫哨兵，持续监测神经环境以维持稳态，并协调对损伤、感染和神经退行性变的反应。其表型可塑性使其能够在多种功能状态间快速转换，调节突触重塑、碎片清除、炎症信号传导和组织修复等过程。历史上这些反应被归类为静息态（M0）、经典激活态（M1）和替代激活态（M2），但多组学分析技术揭示小胶质细胞表型存在于多维且高度动态的连续谱中，而非二元状态。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是协调细胞生长、代谢、存活和增殖的关键因子，同时调节先天性和适应性免疫应答。mTOR通过mTOR复合物1（mTORC₁）和mTOR复合物2（mTORC₂）的活性协调代谢重编程和转录反应，影响免疫细胞表型与功能。本综述总结mTOR在小胶质细胞表型极化中的作用及下游机制，并强调其作为神经炎性疾病治疗靶点的潜力。

2. 小胶质细胞极化

小胶质细胞执行免疫监视、营养支持并维持CNS稳态。传统上其表型被分为静息态（M0）、经典激活态（M1）和替代激活态（M2），但单细胞转录组学、空间分析和多组学研究显示，小胶质细胞采用广谱、高度动态且依赖环境的状态，因此需要转向基于连续谱的表型模型。在生理条件下，小胶质细胞呈现静息或监视状态，具有较小胞体和高度运动的突起，持续扫描脑实质，通过清除凋亡碎片、突触修剪、营养支持和调节神经元兴奋性来维持CNS功能。分子水平上，该状态常表达嘌呤能受体P2Y（P2RY12）、跨膜蛋白119（TMEM119）、酪氨酸蛋白激酶Mer（MerTK）和C-X3-C基序趋化因子受体1（CX3CR1）等经典标志物。在发育早期，小胶质细胞表现出显著异质性并呈现支持突触精修和环路形成的特殊表型。当检测到病原体或损伤相关分子模式（PAMP/DAMP）时，小胶质细胞通过Toll样受体（TLR）和NOD样受体（NLR）等模式识别受体（PRRs）启动信号级联，驱动转录和功能变化。经典促炎状态以分泌白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和趋化因子如C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）为特征，同时下调稳态标志物并上调人白细胞抗原-DR亚型（HLA-DR）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX2）等标志物。促炎状态通常伴随胞体增大、分支回缩和吞噬活性增强，若持续或失调则导致慢性神经炎症和神经元损伤。相反，微胶质细胞也可采用抗炎或神经保护表型，分泌白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），表达精氨酸酶1（ARG1）、细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）和CD206。但这些表型的诱导高度依赖环境信号，且不同状态可共存或转换。近年来还发现疾病相关小胶质细胞、增殖相关小胶质细胞和白质相关小胶质细胞等亚型，进一步支持小胶质细胞极化应被理解为多维、可塑的连续谱。

3. 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

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