新型体外血管化真皮器官型模型：基于PhenoDrive-Y仿生基质模拟急性与慢性样伤口及敷料疗效评估

《Cells》：Correction: Saberianpour et al. A Novel In Vitro Vascularized Dermis Organotypic Model of Acute and Chronic-like Wounds. Cells 2026, 15, 485

　　

本研究首次成功建立了一种能够利用仿生基质PhenoDrive-Y模拟急性和慢性伤口早期阶段的器官型共培养体外模型。该模型重现了慢性伤口的许多病理特征，包括成纤维细胞迁移受损、血管生成受损、细胞外基质（ECM）组分沉积紊乱以及炎症细胞表型变化。研究结果表明，应用临床可获得的伤口敷料进行干预后，这些过程的改变可部分逆转。总之，这些发现通过提供一个稳定、可重复且具有增强转化相关性的体外平台，填补了伤口建模领域的重要空白。

伤口愈合是一个涉及多种细胞类型、细胞外基质（extracellular matrix, ECM）及炎症信号的复杂动态过程。慢性伤口，如糖尿病溃疡和静脉性溃疡，因持续炎症、成纤维细胞功能障碍和血管生成受损而难以愈合，给临床治疗带来重大挑战。长期以来，体外伤口模型主要依赖单层细胞划痕法或单一水凝胶包埋体系，这些模型缺乏与体内接近的多细胞三维组织结构和长期稳定性，难以真实模拟急慢性伤口的病理微环境。因此，构建一种能够复现慢性伤口关键特征、可重复且便于标准化操作的器官型体外模型，成为伤口生物学研究和治疗药物筛选的迫切需求。

研究人员设计并建立了一种新型体外血管化真皮器官型模型，该模型采用仿生基质PhenoDrive-Y作为培养支架，共培养人肺成纤维细胞、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和U937单核细胞。通过机械划痕产生伤口间隙，并使用高浓度促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）模拟慢性炎症环境，分别建立了急性样和慢性样伤口模型。随后，研究人员将临床常用的两种伤口敷料（N-A敷料和Kaltostat藻酸盐敷料）应用于模型，评估其治疗干预效果。实验结果显示，PhenoDrive-Y能支持细胞自组装形成类似组织的结构，无需传统凝胶包埋即可在二维平面上维持超过72小时的形态学稳定；而传统组织培养塑料（tissue culture plastic, TCP）因缺乏必要的结构性和生化线索，不能促进器官型培养。与急性伤口模型相比，慢性伤口模型表现出显著降低的成纤维细胞迁移能力和伤口闭合率，这与临床慢性溃疡中成纤维细胞迁移停滞的现象一致。血管生成分析显示，慢性模型中的管状结构长度和分支点数量明显减少，反映出细胞因子诱导的内皮功能障碍。ECM沉积方面，慢性模型出现薄而碎裂的胶原纤维和透明质酸分布异常，且上清液中相关成分水平显著升高，符合人类非愈合溃疡的病理特征。巨噬细胞极化检测发现，在划痕后24小时，急性和慢性模型之间未观察到明显表型差异，研究人员认为这可能归因于诱导时间较短，更长暴露时间可能需用于驱动稳定的M1型（促炎型）优势。然而，经伤口敷料处理后，iNOS（诱导型一氧化氮合酶）表达降低，CD206（甘露糖受体）表达升高，表明该系统能够响应并展示炎症细胞表型的逆转。

在治疗反应方面，N-A敷料在急性伤口模型中表现出强大的促进愈合作用，几乎完全关闭成纤维细胞造成的间隙，增强ECM沉积并诱导巨噬细胞再极化；但在慢性模型中，该敷料仅带来轻微改善，这反映了慢性伤口长期炎症状态对治疗的低反应性。相较之下，Kaltostat敷料在两种模型中均明显刺激血管生成、促进成纤维细胞围绕新生血管排列以及ECM沉积，研究人员推测这可能与其作为藻酸盐基可降解多糖提供的支架或代谢支持作用有关。

该研究的意义在于，它克服了现有体外伤口模型的主要局限。过去少有模型能够在不进行凝胶包埋的情况下将成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞整合于同一三维培养体系中；而本模型不仅提供了接近体内的细胞间相互作用环境，还具备超过72小时的稳定性，优于快速降解的天然水凝胶。研究人员选用细胞系而非原代细胞，以减少供体间的变异，有利于实验室间标准化，但同时也承认肺成纤维细胞和HUVECs并不能完全等同于真皮细胞群体。尽管如此，这种血管化真皮器官型模型提供了一个稳定、可重复的平台，既可用于解析急慢性伤口早期阶段的特异性细胞和生化通路，也为新型治疗药物和医疗器械的临床前筛选提供了标准化工具。

综上所述，该研究通过整合PhenoDrive-Y仿生基质与多细胞共培养，成功建立了能够模拟急性和慢性样伤口早期病理特征的体外模型，验证了其药物干预响应性，填补了伤口体外建模的技术空白。研究人员得出结论：这一器官型模型为伤口愈合机制研究以及转化医学应用提供了重要的实验基础。