《Nutrients》：Chrono-Nutritional Disruption as a Potential Modifiable Factor in Bipolar Disorder
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双相障碍(bipolar disorder, BD)以显著的昼夜节律和代谢脆弱性为特征，但将进食时间与其病程直接联系起来的证据仍属稀少。本结构化叙述性综述(structured narrative review)检验时间营养紊乱(chrono-nutritio
双相障碍(bipolar disorder, BD)以显著的昼夜节律和代谢脆弱性为特征，但将进食时间与其病程直接联系起来的证据仍属稀少。本结构化叙述性综述(structured narrative review)检验时间营养紊乱(chrono-nutritional disruption)，包括不规律进餐时间、夜间进食(nocturnal eating)、延长或不一致的禁食、进食窗口变异性及进食时差(eating jet lag)，作为双相不稳定的潜在行为相关因素和机制性促成因素。研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中2000年1月至2026年6月30日发表的文献，并以预先确定的基础性研究作为补充。证据被组织为双相特异性直接证据、间接人类证据或转化/临床前证据三个层级。最强的直接发现为涉及夜间进食、晚间型(eveningness)、睡眠紊乱和功能的横断面关联；双相特异性的纵向证据及已完成的干预性证据仍然不足。间接人类和实验研究表明，生物学上不适时的进食可改变外周时钟的夹带(entrainment)、葡萄糖-胰岛素调节、皮质醇节律性、线粒体功能、炎症信号传导及肠道微生物节律。在此基础上，研究人员提出一个生成假说的时辰代谢模型(chrono-metabolic model)，其中进食时间可能与睡眠、情绪状态、药物效应和代谢健康产生双向交互。在更广泛的社会节律监测中，可考虑常规关注营养充足且可行的进餐规律性，但尚未证明其能独立预防复发或改善情绪结局。限时进食(time-restricted eating, TRE)在双相障碍中仍属研究性干预，只应在严密监测的研究或专科情境中评估。在时间营养策略可被视为循证的双相干预之前，有必要开展前瞻性个体内研究及充分把握度的试验。
1. 引言
双相障碍是一种严重且复发的精神疾病，以抑郁、躁狂或轻躁狂发作为特征，并常伴随睡眠-觉醒节律紊乱、认知损害、代谢异常、免疫-炎症信号改变及神经内分泌功能障碍，已被视为一种涉及多系统的全身性疾病。昼夜节律系统由视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)中央时钟与外周组织时钟构成层级网络，其中光信号主要夹带中枢起搏器，而进食-禁食周期则是外周代谢组织的重要授时信号。双相障碍患者中肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和2型糖尿病患病率显著升高，提示昼夜节律与代谢系统存在共享的生物学脆弱性。时间营养学(chrono-nutrition)关注进食时间、规律性、频率及每日能量分布与昼夜节律和代谢健康的关系，既往营养精神病学研究主要聚焦膳食成分与摄入量，而对进食时相的关注不足。
2. 材料与方法
本研究采用结构化叙述性综述设计，检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中2000年1月至2026年6月30日发表的同行评审文献，并辅以预先确定的基础性研究。检索词涵盖双相障碍与情感不稳定、昼夜节律与睡眠时型、进餐时机与时间营养、代谢-神经内分泌-炎症-线粒体-微生物机制四大领域。去重后筛选1542篇记录，评估273篇全文，最终纳入174篇文献。证据按双相特异性直接证据、间接临床证据和转化/临床前证据三个层级组织，以避免将非双相人群或临床前模型的发现误作双相障碍的既定临床证据。未进行Meta分析，因研究人群、暴露定义、干预设计、评估方法及结局指标存在显著异质性。
3. 双相障碍：昼夜节律与代谢脆弱状态
双相障碍存在广泛的睡眠-觉醒周期不稳定和较高的晚间型(eveningness)倾向，这些异常可独立于当前情绪状态持续存在，并可能构成特质样脆弱性。分子层面涉及多个时钟基因的协调受损而非单一基因缺陷。下丘脑-垂体-肾上腺轴活性异常、皮质醇节律改变、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、代谢灵活性下降及低度免疫炎症激活在双相障碍中均有报道，且与疾病慢性化、快速循环及不良功能结局相关，提示昼夜节律、代谢与情绪调节之间存在共享的病理生理基础。
4. 进食作为昼夜节律授时因子
光主要夹带中枢时钟，而进食-禁食周期通过胰岛素、腺苷酸活化蛋白激酶、雷帕霉素靶蛋白、sirtuin及糖皮质激素等信号通路与外周分子时钟交互。进食时间改变可在中枢时钟相对不变的情况下诱使肝脏、胰腺、脂肪组织等外周振荡器发生相移，导致中枢-外周时钟失同步。葡萄糖耐量、胰岛素分泌和食物诱导产热呈节律性时相依赖，晚间或生物学夜间进食可损害餐后代谢。限时进食(time-restricted eating, TRE)通过强化进食-禁食节律产生代谢获益，但效应受进食窗口时相、干预时长和依从性影响。
5. 与双相障碍相关的时间营养紊乱形式
直接双相特异性证据主要集中于夜间进食(night eating)。在双相I型 euthymic患者中，夜间进食症状与晚间型、睡眠质量差、焦虑及季节性相关，睡眠紊乱可能部分中介慢性时型与夜间进食的关系。不规律进餐、首餐延迟与早餐遗漏、晚间能量集中、非计划性禁食、进食窗口延长、进食时差(eating jet lag)及轮班工作所致错位等类型在双相障碍中具有临床合理性，但多属间接或假说生成性证据。情绪状态可特异性改变进食时相：躁狂期多表现为漏餐与无结构夜间摄食，抑郁期则多为首餐延迟和晚间能量集中。
6. 情绪发作与进食时间之间的双向联系
躁狂或轻躁狂可通过行为激活增强、冲动性增高、奖赏敏感及对稳态线索的忽视导致进餐延迟、遗漏或不规律；双相抑郁则可通过延迟觉醒、快感缺失、嗜睡和情绪化进食推迟首餐并将能量摄入集中于晚间；混合特征可能同时存在低情绪与高激活，形成尤为不稳定的进食模式。睡眠紊乱可能是情绪症状与进食行为之间的中介因素。暴食障碍和神经性贪食症与双相
