美国肥胖合并营养缺乏患者的代谢风险增强：一项基于TriNetX数据库的研究

《Nutrients》：Enhanced Metabolic Risks in Patients with Obesity and Nutritional Deficiencies in the U.S.: A TriNetX Study

　　

摘要专业翻译 背景/目的： 与肥胖进展为代谢功能障碍相关的营养缺乏特征尚不明确。研究人员利用电子健康记录（TriNetX研究网络）评估了肥胖患者中关键营养缺乏与代谢结局之间的关联。方法： 评估的营养缺乏类型包括蛋白质-能量营养不良、维生素D、钙、镁和维生素B12缺乏，以及既往体重不足状态。结局包括严重肥胖、糖尿病前期、2型糖尿病、代谢综合征（MetS）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。在倾向性评分匹配后，将具有双重营养不良负担（DBM）的队列与无营养缺乏史的肥胖患者参考队列进行比较。结果： 最常见的DBM类型为维生素D缺乏（10.6%）、蛋白质缺乏（8.9%）和钙缺乏（7.5%）。从2023年至2025年，肥胖及所有类型DBM的发病率均呈上升趋势。尽管中年白人和黑人/非裔美国人患者构成了最大的人口统计学群体，但年龄>70岁的成年人在蛋白质、钙、镁和B12缺乏方面表现出更高的发病率。维生素D缺乏（中位风险比[HR] 3.09；四分位距[IQR] 2.32–5.66）、维生素B12缺乏（中位HR 2.49；IQR 2.16–6.08）和既往体重不足（中位HR 2.23；IQR 1.76–3.98）与最高的代谢疾病负担相关。结论： 这些发现强调了营养缺乏与肥胖患者代谢疾病风险之间的相互作用，并支持针对受DBM影响人群（尤其是老年人）以及种族和社会经济差异背景下的靶向干预措施。

论文解读

一、研究背景与意义

全球范围内，肥胖与营养缺乏并存的现象——即双重营养不良负担（DBM）——长期以来被视为中低收入国家面临的公共卫生挑战，但其在高收入发达国家的影响却较少受到关注。1990年至2022年间，全球肥胖患病率的增长速度已超过体重不足的下降速度，使肥胖成为全球DBM的主要驱动因素。美国国家健康与营养调查（NHANES）数据显示，美国成人肥胖患病率已从1999–2000年的30.5%上升至2021–2023年的40.3%。与此同时，2002–2008年的NHANES数据表明，肥胖成人中维生素C、维生素D、维生素E、钙和镁等微量营养素摄入不足的患病率比正常体重成人高出20%以上。在减重手术候选人群的研究中，高达85.5%的患者在术前存在至少一种营养缺乏，维生素D缺乏影响70–90%的患者。

然而，营养缺乏在多大程度上存在于肥胖人群中，以及它们对非传染性代谢疾病的贡献程度，此前尚未得到充分阐明。既往研究已证实，产前或儿童期饥荒暴露会增加成年期高血糖和2型糖尿病的风险，提示早期营养剥夺的代谢印记会持续至成年期并塑造终生的代谢功能障碍易感性。此外，微量营养素缺乏不仅源于膳食摄入不足，还受到城市化带来的膳食转型、超加工食品的普及、日照减少、肠道菌群改变、昼夜节律紊乱以及心理和环境压力等多重因素的影响。维生素D、铁、锌和镁的缺乏可加剧胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍和慢性炎症，从而放大代谢风险。

基于上述背景，本研究利用TriNetX研究网络这一包含美国数百万患者纵向电子健康记录的大型数据库，系统评估了肥胖相关关键营养缺乏与主要代谢共病之间的关联，并估算了它们对主要代谢疾病风险的贡献，旨在填补该领域的研究空白。

二、主要技术方法

本研究为基于TriNetX平台的回顾性队列研究，数据来源于2025年12月至2026年2月期间公开可用的电子健康记录，部分患者的纵向记录可追溯约20年。研究纳入标准为首次记录到儿童或成人肥胖诊断的患者，营养缺乏在首次肥胖诊断时识别，例外的是体重不足队列要求体重不足诊断先于肥胖事件至少6个月。排除标准包括肿瘤、综合征性遗传性肥胖、妊娠、遗传及先天性疾病等混杂因素，以及可能影响血清微量营养素水平的炎症性疾病。由于铁、锌、维生素A和叶酸缺乏在肥胖诊断人群中的占比不足0.1%，被排除在进一步分析之外。研究采用倾向性评分匹配（PSM）以1:1比例平衡年龄、性别、种族、肥胖状态/严重程度以及药物使用等协变量，并以无营养缺乏史的肥胖患者作为参考队列。结局分析涵盖严重肥胖（2级或3级）、糖尿病前期、糖尿病、代谢综合征（MetS）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。敏感性分析采用基于体质指数（BMI）以及BMI联合实验室指标的PSM模型以验证结果的稳健性。

三、研究结果

3.1 营养缺乏的发病率和患病率趋势

在诊断为肥胖的患者中，蛋白质、维生素D、钙、镁和维生素B12缺乏以及既往体重不足史是最常见的营养缺乏类型。维生素D缺乏最为普遍（10.6%），其次是蛋白质缺乏（8.9%）。从2023年到2025年，新诊断的肥胖伴或不伴营养缺乏的发病率均呈上升趋势。蛋白质、钙、镁和维生素B12缺乏的发病率在年龄≥70岁的成年人中最高，而既往体重不足、维生素D缺乏以及无营养缺乏的肥胖参考队列在青少年和年轻成人中发病率最高。

3.2 人口统计学特征

既往体重不足队列在首次肥胖诊断时最年轻，平均年龄约29–39岁；蛋白质和维生素D缺乏以及无营养缺乏的肥胖参考队列集中在45–48岁的中年；维生素B12、钙和镁缺乏则集中在51–54岁。女性在各类营养缺乏的肥胖患者中占比均高于男性，其中蛋白质缺乏的性别差异最大。白人在各类营养缺乏的肥胖患者中占比最高，其次是黑人/非裔美国人。然而，经种族标准化后，黑人/非裔美国人和美洲印第安人/阿拉斯加原住民在所有群体中表现出不成比例的高发病率和患病率，包括无营养缺乏的肥胖参考队列。维生素B12缺乏在亚裔肥胖患者中较为常见。标准化残差分析显示，蛋白质、维生素D、钙和镁缺乏在黑人/非裔美国人和美洲印第安人/阿拉斯加原住民中过度代表，维生素B12缺乏在白人中过度代表，钙缺乏在夏威夷原住民/太平洋岛民中过度代表。按族裔分层显示，西班牙裔患者在既往体重不足、钙缺乏和无营养缺乏的肥胖方面具有较高的发病率和患病率。

3.3 地理分布

肥胖合并营养缺乏的患者分布在美国各地理区域间存在差异。南大西洋、中大西洋和西部中南地区承载了最高的累积负担。经参考队列每1000名患者标准化后，南大西洋和西部中南地区持续显示最高的营养缺乏率，其次是山地地区。既往体重不足的肥胖患者最高比率出现在东北中部地区，同时伴有较高的蛋白质和维生素B12缺乏率。

3.4 实验室数据

在首次肥胖诊断后三个月内收集的实验室数据表明，所有营养缺乏组的肥胖患者体质指数（BMI）和收缩压均略高于无营养缺乏史的参考队列。Z-score分析显示，镁、钙和维生素B12缺乏组表现出血糖升高而胰岛素和C肽降低，提示胰腺β细胞分泌功能受损。钙、镁和蛋白质缺乏组表现出炎症标志物C反应蛋白（CRP）水平升高和收缩压升高，提示与炎症相关的高血压代谢风险。相比之下，既往体重不足组偏向于较低的血糖指标和较高的胰岛素及C肽水平，提示糖尿病前期状态。

3.5 结局分析

维生素D和维生素B12缺乏与代谢疾病表现出最强的关联，包括肥胖2级（相对风险[RR]分别为5.12和5.75）、肥胖3级（RR分别为5.95和7.86）、糖尿病前期（RR分别为2.65和2.28）、代谢综合征（RR分别为6.55和5.33）、MASLD（RR分别为1.92和2.06）和MASH（RR分别为3.27和2.38）。钙和镁缺乏在大多数结局中与RR的适度但显著的增加相关，但绝对风险差异小于1%，提示临床意义有限。

严重肥胖方面，维生素B12缺乏与肥胖2级和3级的关联最强（风险比[HR]分别为6.08和8.33），其次是维生素D缺乏（HR分别为4.87和5.66），而既往体重不足与肥胖2级的关联强于肥胖3级（HR分别为4.27和3.82）。

糖尿病方面，维生素D缺乏（HR 2.62）、维生素B12缺乏（HR 2.42）和既往体重不足（HR 1.37）与糖尿病的关联最强，且对糖尿病前期表现出最大的绝对风险差异。

MASLD方面，所有营养缺乏均与MASLD风险增加相关，其中维生素D缺乏（HR 3.09）、维生素B12缺乏（HR 2.16）和既往体重不足（HR 2.23）的关联最强。MASH与维生素D缺乏（HR 2.32）和维生素B12缺乏（HR 2.49）的关联最强。钙、镁和蛋白质缺乏虽与MASLD相关，但未与更严重的MASH形式显著相关。

代谢综合征方面，维生素D缺乏（HR 6.17）、维生素B12缺乏（HR 5.57）和既往体重不足（HR 3.98）与发生MetS组分风险的增加相关，与MetS诊断风险的增加一致，但绝对风险差异仍低于1%。

时间-事件分析显示，维生素D缺乏、维生素B12缺乏和既往体重不足组的Kaplan–Meier曲线在糖尿病前期比糖尿病、在MASLD比MASH方面表现出更大的曲线分离，提示这些营养缺乏与早期代谢功能障碍的关联强于晚期疾病。

总体而言，维生素D缺乏（中位HR 3.09，IQR 2.32–5.66）、维生素B12缺乏（中位HR 2.49，IQR 2.16–6.08）和既往体重不足（中位HR 2.23，IQR 1.76–3.98）在代谢疾病结局中表现出最强的关联，而镁缺乏（中位HR 1.99）、蛋白质缺乏（中位HR 1.72）和钙缺乏（中位HR 1.51）的关联相对较低。

四、讨论与结论

本研究利用大规模电子健康记录数据，证实了营养缺乏（主要是维生素D和维生素B12缺乏）以及既往体重不足史对肥胖患者代谢脆弱性的贡献。肥胖患者中蛋白质、维生素B12、钙和镁缺乏的高患病率可能反映了缺乏营养密集型食物（如肉类、乳制品、水果和蔬菜）的膳食模式，以及以能量密集、营养贫乏的超加工食品替代全食物的趋势。蛋白质杠杆假说提示，营养稀释的失衡膳食会诱导食物摄入增加以试图满足未达标的营养需求，从而导致过量热量摄入。

肥胖合并营养缺乏在中年白人女性中达到峰值（平均年龄46.8岁），提示中年是脆弱期。年龄相关的脂肪增加、围绝经期雌激素下降、男性睾酮下降以及体力活动减少共同促成了这一现象。相比之下，>70岁的老年肥胖患者表现出蛋白质、钙、镁和维生素B12缺乏的高发病率，反映了年龄相关的肠道吸收减少和肾功能下降。黑人/非裔美国人肥胖患者的高营养缺乏负担与其地理集中在美国南部一致，该地区膳食质量较低、膳食补充剂使用较少、新鲜食物获取受限；皮肤黑色素降低了7-脱氢胆固醇转化为前维生素D₃的效率，进一步导致维生素D缺乏。

既往体重不足的肥胖患者具有最高的代谢疾病累积负担之一，支持早期营养剥夺向后期热量充裕转变所创造的“代谢不匹配”假说。尽管既往体重不足在肥胖人群中的患病率较低（1.9%），但对应美国约680万可能处于较高代谢风险的人群，具有重要的公共卫生意义。

本研究的结论是：维生素D和维生素B12缺乏以及既往体重不足史是肥胖患者不良长期代谢结局的相关驱动因素，应在未来研究中予以优先关注。解决这些因素应成为旨在改善代谢健康的个体化医疗策略的组成部分。